Luspatercept e Lenalidomide (L2) in pazienti affetti da MDS a basso rischio, non del(5q)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. Diagnosi documentata di MDS secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) / franco-americana-britannica (FAB) che soddisfa la classificazione dell'International Prognostic Scoring System Revised (IPSS-R) (Greenberg, 2012) di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio ; i pazienti intermedi devono avere una percentuale di blasti

4. Refrattario o intollerante o non idoneo a un precedente trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA), come definito da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Refrattarietà al precedente trattamento con ESA - documentazione di mancata risposta o risposta non più mantenuta al precedente regime contenente ESA, sia come singolo agente che in combinazione (p. es., con G-CSF); Il regime ESA doveva essere:

     • eritropoietina umana ricombinante (rHu EPO) ≥ 40.000 UI/settimana per almeno 8 dosi o equivalente; O
     • darbepoetina alfa ≥ 200-500 μg Q1-3W per almeno 4 dosi o equivalente;
   • Intollerante al precedente trattamento con ESA - documentazione dell'interruzione del precedente regime contenente ESA, sia come singolo agente che in combinazione (p. es., con G-CSF), in qualsiasi momento dopo l'introduzione a causa di intolleranza o di un evento avverso
   • ESA non idoneo - Bassa probabilità di risposta all'ESA sulla base del livello di eritropoietina sierica endogena > 200 U/L per i soggetti non precedentemente trattati con ESA
5. Se precedentemente trattati con ESA, gli agenti devono essere stati interrotti ≥ 4 settimane prima della data di C1D1.

6. Richiede trasfusioni di globuli rossi, come documentato dai seguenti criteri:

   • fabbisogno trasfusionale medio di ≥ 2 unità/8 settimane di globuli rossi concentrati (pRBC) confermati per un minimo di 16 settimane immediatamente precedenti a C1D1.
   • I livelli di emoglobina al momento o entro 7 giorni prima della somministrazione di una trasfusione di globuli rossi devono essere stati ≤ 10,0 g/dL affinché la trasfusione sia conteggiata per soddisfare i criteri di ammissibilità. Le trasfusioni di globuli rossi somministrate quando i livelli di Hgb erano > 10,0 g/dL e/o le trasfusioni di globuli rossi somministrate per chirurgia elettiva non si qualificheranno come trasfusioni necessarie allo scopo di soddisfare i criteri di ammissibilità.
   • nessun periodo consecutivo di 56 giorni senza trasfusioni di globuli rossi durante le 16 settimane immediatamente precedenti a C1D1.
7. Punteggio 0, 1 o 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice 1)

8. Donne in età fertile (FCBP), definite come una donna sessualmente matura che: 1) non ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi), deve:

   • Avere due test di gravidanza negativi (urina o siero) come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio (a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 72 ore da C1D1). Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio.
   • Se sessualmente attivo, accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace senza interruzione, 5 settimane prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante la terapia in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 12 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio.

9. I soggetti maschi devono:

   • Accettare di utilizzare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o preservativo non in lattice NON fatto di membrana naturale (animale) (ad esempio, poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 settimane dopo l'interruzione del prodotto sperimentale, anche se ha subito con successo una vasectomia.
10. Il soggetto deve avere un test negativo per la malattia da coronavirus del 2019 (COVID-19) completato ≤7 giorni prima della somministrazione della terapia del protocollo.
11. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con lenalidomide.
2. Trattamento precedente con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
3. MDS associata ad anomalia citogenetica del 5q

4. Anemia nota clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale

   • carenza di ferro da determinare mediante ferritina sierica ≤ 15 μg/L e ulteriori test se clinicamente indicati (p. es., saturazione calcolata della transferrina [ferro/capacità di legame totale del ferro ≤ 20%] o colorazione del ferro con aspirato di midollo osseo).
5. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
6. Storia nota di diagnosi di AML

7. Uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 4 settimane prima di C1D1:

   • agente o trattamento chemioterapico citotossico antitumorale
   • altri fattori di crescita emopoietici dei globuli rossi (p. es., interleuchina-3)
   • farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale. Se l'emivita del precedente prodotto sperimentale è nota, utilizzare entro 5 volte l'emivita precedente a C1D1 o entro 5 settimane, a seconda di quale sia il più lungo escluso.
8. Ipertensione non controllata, definita come ripetuti aumenti della pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg nonostante un trattamento adeguato.

9. Storia precedente di tumori maligni, diversi da MDS, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia (incluso il completamento di qualsiasi trattamento attivo o adiuvante per precedente tumore maligno) per ≥ 1 anno. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti che coinvolgono il cancro in situ (o simili):

   • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
   • Carcinoma in situ della cervice
   • Carcinoma in situ della mammella
   • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, nodi, metastasi (TNM))
10. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima di C1D1. I soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima di C1D1
11. Storia di ictus, trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare o arteriosa nei 6 mesi precedenti a C1D1
12. Donne incinte o che allattano
13. Il soggetto presenta una condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, malattia psichiatrica o è considerato vulnerabile dalle normative locali (ad esempio, imprigionato o istituzionalizzato) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.