Luspatercept y lenalidomida (L2) en pacientes con SMD de bajo riesgo sin del(5q)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. Diagnóstico documentado de SMD de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/franco-estadounidense-británica (FAB) que cumple con la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico Revisado (IPSS-R) (Greenberg, 2012) de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio ; los pacientes intermedios deben tener un porcentaje de explosión

4. Refractario o intolerante a, o no elegible para, tratamiento previo con agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), según lo definido por cualquiera de los siguientes:

   • Refractario al tratamiento previo con ESA: documentación de falta de respuesta o respuesta que ya no se mantiene con el régimen anterior que contiene ESA, ya sea como agente único o en combinación (p. ej., con G-CSF); El régimen de ESA debe haber sido:

     • eritropoyetina humana recombinante (rHu EPO) ≥ 40 000 UI/semana durante al menos 8 dosis o equivalente; O
     • darbepoetina alfa ≥ 200-500 μg Q1-3W durante al menos 4 dosis o equivalente;
   • Intolerante al tratamiento previo con ESA: documentación de la interrupción del régimen previo que contenía ESA, ya sea como agente único o en combinación (p. ej., con G-CSF), en cualquier momento después de la introducción debido a intolerancia o un evento adverso
   • No elegible para ESA: baja probabilidad de respuesta a ESA según el nivel de eritropoyetina sérica endógena > 200 U/L para sujetos no tratados previamente con ESA
5. Si se trató previamente con ESA, los agentes deben haber sido descontinuados ≥ 4 semanas antes de la fecha de C1D1.

6. Requiere transfusiones de glóbulos rojos, según lo documentado por los siguientes criterios:

   • requerimiento de transfusión promedio de ≥ 2 unidades/8 semanas de glóbulos rojos concentrados (pRBC) s confirmados durante un mínimo de 16 semanas inmediatamente anteriores a C1D1.
   • Los niveles de hemoglobina en el momento o dentro de los 7 días previos a la administración de una transfusión de glóbulos rojos deben haber sido ≤ 10,0 g/dl para que la transfusión se cuente para cumplir con los criterios de elegibilidad. Las transfusiones de glóbulos rojos administradas cuando los niveles de Hgb eran > 10,0 g/dl y/o las transfusiones de glóbulos rojos administradas para cirugía electiva no calificarán como transfusión requerida a los efectos de cumplir con los criterios de elegibilidad.
   • ningún período de 56 días consecutivos que estuvo libre de transfusiones de glóbulos rojos durante las 16 semanas inmediatamente anteriores a C1D1.
7. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (Apéndice 1)

8. Mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés), definidas como mujeres sexualmente maduras que: 1) no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o 2) no han sido posmenopáusicas naturales (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores), debe:

   • Tener dos pruebas de embarazo negativas (orina o suero) verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio (a menos que la prueba de detección de embarazo se haya realizado dentro de las 72 horas de C1D1). Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio.
   • Si es sexualmente activo, acepte usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo altamente efectivo sin interrupción, 5 semanas antes de comenzar el producto en investigación, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas después de la interrupción de la terapia del estudio.

9. Los sujetos masculinos deben:

   • Aceptar usar un condón, definido como un condón masculino de látex o un condón que no sea de látex NO hecho de una membrana natural (animal) (por ejemplo, poliuretano), durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas después de la suspensión del producto en investigación, incluso si se ha sometido a una vasectomía con éxito.
10. El sujeto debe tener una prueba de enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) negativa completada ≤7 días antes de la administración de la terapia del protocolo.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con lenalidomida.
2. Tratado previamente con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
3. SMD asociado con anomalía citogenética del 5q

4. Anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal

   • la deficiencia de hierro se determinará mediante ferritina sérica ≤ 15 μg/L y pruebas adicionales si están clínicamente indicadas (p. ej., saturación de transferrina calculada [hierro/capacidad total de unión de hierro ≤ 20 %] o tinción de aspirado de médula ósea para hierro).
5. Trasplante alogénico previo de células madre
6. Antecedentes conocidos de diagnóstico de LMA

7. Uso de cualquiera de los siguientes dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1:

   • agente quimioterapéutico citotóxico anticancerígeno o tratamiento
   • otros factores de crecimiento hematopoyético de glóbulos rojos (p. ej., interleucina-3)
   • fármaco o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación. Si se conoce la vida media del producto en investigación anterior, se excluye el uso dentro de 5 veces la vida media anterior a C1D1 o dentro de las 5 semanas, lo que sea mayor.
8. Hipertensión no controlada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento adecuado.

9. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas de SMD, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad (incluida la finalización de cualquier tratamiento activo o adyuvante para neoplasias malignas previas) durante ≥ 1 año. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes que involucren cáncer in situ (o similar):

   • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
   • Carcinoma in situ del cuello uterino
   • Carcinoma in situ de mama
   • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios linfáticos y metástasis (TNM))
10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a C1D1. Los sujetos deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa antes de C1D1
11. Antecedentes de accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar o arterial en los 6 meses anteriores a C1D1
12. Hembras embarazadas o lactantes
13. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anormalidad de laboratorio, enfermedad psiquiátrica o es considerado vulnerable por las regulaciones locales (p. ej., encarcelado o institucionalizado) que, en opinión del investigador, impediría que el sujeto participe en el estudio.