Luspatercepte e Lenalidomida (L2) em pacientes com SMD de baixo risco, não del(5q)

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
3. Diagnóstico documentado de SMD de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) / franco-americana-britânica (FAB) que atende à classificação do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica Revisado (IPSS-R) (Greenberg, 2012) de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário ; pacientes intermediários devem ter uma porcentagem de explosão

4. Refratário ou intolerante ou inelegível para tratamento anterior com agentes estimulantes da eritropoiese (ESA), conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   • Refratário ao tratamento anterior com ESA - documentação de não resposta ou resposta que não é mais mantida ao regime anterior contendo ESA, como agente único ou combinação (por exemplo, com G-CSF); O regime ESA deve ter sido:

     • eritropoetina humana recombinante (rHu EPO) ≥ 40.000 UI/semana por pelo menos 8 doses ou equivalente; OU
     • darbepoetina alfa ≥ 200-500 μg Q1-3W por pelo menos 4 doses ou equivalente;
   • Intolerante ao tratamento anterior com ESA - documentação de descontinuação do regime anterior contendo ESA, como agente único ou combinação (por exemplo, com G-CSF), a qualquer momento após a introdução devido a intolerância ou um evento adverso
   • ESA inelegível - Baixa chance de resposta ao ESA com base no nível de eritropoetina sérica endógena > 200 U/L para indivíduos não tratados anteriormente com ESAs
5. Se previamente tratados com ESAs, os agentes devem ter sido descontinuados ≥ 4 semanas antes da data de C1D1.

6. Requer transfusões de hemácias, conforme documentado pelos seguintes critérios:

   • necessidade média de transfusão de ≥ 2 unidades/8 semanas de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBC) confirmado por um mínimo de 16 semanas imediatamente anteriores a C1D1.
   • Os níveis de hemoglobina no momento ou dentro de 7 dias antes da administração de uma transfusão de hemácias devem ser ≤ 10,0 g/dL para que a transfusão seja contabilizada para atender aos critérios de elegibilidade. Transfusões de glóbulos vermelhos administradas quando os níveis de Hgb forem > 10,0 g/dL e/ou transfusões de hemácias administradas para cirurgia eletiva não se qualificarão como uma transfusão necessária para atender aos critérios de elegibilidade.
   • nenhum período consecutivo de 56 dias sem transfusão de hemácias durante as 16 semanas imediatamente anteriores a C1D1.
7. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Apêndice 1)

8. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP), definidas como mulheres sexualmente maduras que: 1) não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 2) não foram naturalmente pós-menopáusicas (a amenorreia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores), deve:

   • Ter dois testes de gravidez negativos (urina ou soro), conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo (a menos que o teste de gravidez de triagem tenha sido feito dentro de 72 horas de C1D1). Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo.
   • Se sexualmente ativo, concorde em usar, e seja capaz de cumprir, contracepção altamente eficaz sem interrupção, 5 semanas antes de iniciar o produto experimental, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções da dose) e por 12 semanas após a descontinuação da terapia do estudo.

9. Sujeitos do sexo masculino devem:

   • Concordar em usar um preservativo, definido como um preservativo masculino de látex ou preservativo sem látex NÃO feito de membrana natural (animal) (por exemplo, poliuretano), durante o contato sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas após a descontinuação do produto sob investigação, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
10. O sujeito deve ter um teste negativo para Doença de Coronavírus de 2019 (COVID-19) concluído ≤7 dias antes da administração da terapia de protocolo.
11. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com Lenalidomida.
2. Anteriormente tratado com luspatercept (ACE-536) ou sotatercept (ACE-011)
3. SMD associada a anormalidade citogenética del 5q

4. Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal

   • deficiência de ferro a ser determinada por ferritina sérica ≤ 15 μg/L e testes adicionais se clinicamente indicado (por exemplo, saturação de transferrina calculada [ferro/capacidade total de ligação de ferro ≤ 20%] ou coloração de aspirado de medula óssea para ferro).
5. Transplante alogênico prévio de células-tronco
6. História conhecida de diagnóstico de LMA

7. Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 4 semanas antes de C1D1:

   • agente quimioterápico citotóxico anticancerígeno ou tratamento
   • outros fatores de crescimento hematopoiético de hemácias (por exemplo, interleucina-3)
   • medicamento ou dispositivo experimental, ou terapia aprovada para uso experimental. Se a meia-vida do produto experimental anterior for conhecida, use dentro de 5 vezes a meia-vida anterior ao C1D1 ou dentro de 5 semanas, o que for mais longo será excluído.
8. Hipertensão não controlada, definida como elevações repetidas da pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento adequado.

9. História prévia de malignidades, exceto MDS, a menos que o sujeito esteja livre da doença (incluindo a conclusão de qualquer tratamento ativo ou adjuvante para malignidade anterior) por ≥ 1 ano. No entanto, indivíduos com o seguinte histórico/condições concomitantes envolvendo câncer in situ (ou similar) são permitidos:

   • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
   • Carcinoma in situ do colo do útero
   • Carcinoma in situ da mama
   • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico tumor, linfonodos, metástase (TNM))
10. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes de C1D1. Os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes de C1D1
11. História de acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar ou arterial nos 6 meses anteriores a C1D1
12. Mulheres grávidas ou amamentando
13. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial, doença psiquiátrica ou é considerado vulnerável pelos regulamentos locais (por exemplo, preso ou institucionalizado) que, na opinião do Investigador, impediria o sujeito de participar do estudo.