Efficacité, innocuité et tolérabilité du KAF156 en association avec la formulation de dispersion solide de luméfantrine (LUM-SDF) dans la population pédiatrique atteinte de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué (KALUMI)

Critère d'intégration:

1. Dans la cohorte de pré-évaluation : patients masculins et féminins âgés de 12 à < 18 ans, avec un poids corporel ≥ 35,0 kg Dans la cohorte 1 : patients masculins et féminins âgés de 2 à < 12 ans, avec un poids corporel ≥ 10,0 kg Dans la cohorte 2 : Patients masculins et féminins âgés de 6 mois à < 2 ans, avec un poids corporel ≥ 5,0 kg
2. Confirmation microscopique de P. falciparum par des films épais et minces colorés au Giemsa
3. Parasitémie à P. falciparum ≥ 1 000 et ≤ 150 000 parasites/µL au moment du présélection
4. Température axillaire ≥ 37,5 ºC ou température buccale/tympanique/rectale ≥ 38,0 ºC ; ou antécédents de fièvre au cours des 24 heures précédentes (au moins documentés verbalement)
5. Un consentement éclairé écrit a été obtenu du parent/tuteur légal avant toute évaluation. Si le parent/tuteur légal est incapable de lire et d'écrire, un consentement devant témoin conformément aux normes éthiques locales est autorisé. Les patients capables de donner leur consentement doivent donner leur consentement avec le consentement des parents/tuteurs légaux ou conformément aux directives éthiques locales
6. Le patient et son parent/tuteur légal sont capables de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole et sont susceptibles de terminer l'étude comme prévu

Critère d'exclusion:

1. Infections mixtes à Plasmodium selon les résultats de la microscopie optique
2. Signes et symptômes du paludisme grave selon l'OMS 2015
3. Co-infections significatives non plasmodiques, y compris la tuberculose
4. Patients atteints de maladies fébriles concomitantes (par exemple, fièvre typhoïde, COVID19 connu ou suspecté)
5. Maladie hépatique pertinente connue, par ex. hépatite chronique, cirrhose, compensée ou décompensée, antécédents d'hépatite B ou C, vaccination contre l'hépatite B ou A au cours des 3 derniers mois, maladie connue de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, pancréatite aiguë ou chronique
6. Malformations congénitales majeures
7. Toute condition immunosuppressive ou immunodéficitaire confirmée ou suspectée, y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les antécédents familiaux d'immunodéficience congénitale ou héréditaire
8. Traitement immunosuppresseur (stéroïdes, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs) dans les 3 mois précédant le recrutement. (Pour les corticoïdes, cela signifie prednisone, ou équivalent, ≥ 0,5 mg/kg/jour. Les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés)
9. Vomissements répétés (définis comme plus de 3 fois dans les 24 heures précédant l'inclusion dans l'étude) ou diarrhée sévère (définie comme plus de 3 selles liquides dans les 24 heures précédant l'inclusion dans l'étude)
10. Ulcère duodénal actif, colite ulcéreuse, maladie de Crohn, utilisation chronique (c.-à-d. > 2 semaines) d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
11. Anomalies cliniquement pertinentes de l'équilibre électrolytique qui nécessitent une correction, par exemple, hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie
12. Anémie (taux d'hémoglobine <7 g/dL)

13. Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments (par exemple, les patients séropositifs sous traitement antirétroviral ou les patients tuberculeux sous traitement), ou qui pourrait mettre en danger le patient en cas de participation à l'étude. L'investigateur doit prendre cette décision en tenant compte des antécédents médicaux du patient et/ou des preuves cliniques ou de laboratoire de l'un des éléments suivants :

    • AST/ALT > 3 x la limite supérieure de la plage normale (LSN), quel que soit le niveau de bilirubine totale
    • AST/ALT > 1,5 et ≤ 2 x LSN et la bilirubine totale est > LSN
    • Bilirubine totale > 2 x LSN quel que soit le niveau d'AST/ALT
14. Intervalle QT au repos corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms au dépistage
15. Créatinine > 2 x LSN en l'absence de déshydratation. En cas de déshydratation, la créatinine doit être < 2 x LSN après réhydratation orale/parentérale
16. Toute maladie grave qui pourrait interdire la participation à cette étude
17. Maladie sous-jacente chronique connue telle que la drépanocytose et une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique grave
18. Maladie thyroïdienne active ou non contrôlée connue
19. Incapacité à avaler des médicaments oraux (sous forme de comprimés et/ou de liquide)
20. Patients ayant déjà reçu un traitement antipaludique ou des antibiotiques ayant une activité antipaludique dans au moins leurs cinq (5) demi-vies plasmatiques (ou dans les 4 semaines suivant le dépistage si la demi-vie est inconnue)
21. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 30 jours suivant l'administration ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la ligne de base, selon la période la plus longue
22. Patients prenant des médicaments interdits par le protocole
23. Participation antérieure à une étude sur le vaccin antipaludique ou vaccin antipaludique reçu dans toute autre circonstance dans les 3 mois suivant l'administration
24. Antécédents ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite, ou de toute autre affection clinique connue pour allonger l'intervalle QTc, comme des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, de bradycardie cliniquement pertinente ou de maladie cardiaque grave
25. Utilisation d'agents connus pour prolonger l'intervalle QT à moins qu'il ne puisse être définitivement interrompu pendant la durée de l'étude

26. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires

    Pour la cohorte de rodage uniquement :

27. Patientes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

28. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception de base pendant l'administration du médicament expérimental. Les méthodes de contraception de base comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le médicament expérimental. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 m avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente
    • Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale).
    • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique ou la pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le médicament expérimental.

    Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

    Pour les cohortes 1 et 2 uniquement :

29. Patientes en âge de procréer, définies comme toutes les filles après la première ménarche (à l'exception de la cohorte Run-in)