Werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van KAF156 in combinatie met Lumefantrine vaste dispersieformulering (LUM-SDF) bij pediatrische patiënten met ongecompliceerde Plasmodium Falciparum-malaria (KALUMI)

Inclusiecriteria:

1. In Run-in Cohort: Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 12 tot < 18 jaar, met een lichaamsgewicht ≥ 35,0 kg In Cohort 1: Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 2 tot < 12 jaar, met een lichaamsgewicht ≥ 10,0 kg In Cohort 2: Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 6 maanden tot < 2 jaar, met een lichaamsgewicht ≥ 5,0 kg
2. Microscopische bevestiging van P. falciparum door met Giemsa gekleurde dikke en dunne films
3. P. falciparum parasitemie van ≥ 1.000 en ≤ 150.000 parasieten/µL op het moment van prescreening
4. Okseltemperatuur ≥ 37,5 ºC of orale/tympanische/rectale temperatuur ≥ 38,0 ºC; of voorgeschiedenis van koorts gedurende de afgelopen 24 uur (minstens mondeling gedocumenteerd)
5. Er is schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de ouder/wettelijke voogd voordat er een beoordeling wordt uitgevoerd. Als de ouder/wettelijke voogd niet kan lezen en schrijven, is een getuige-toestemming volgens lokale ethische normen toegestaan. Patiënten die in staat zijn om toestemming te geven, moeten toestemming geven met toestemming van de ouders/wettelijke voogd of volgens lokale ethische richtlijnen
6. De patiënt en zijn/haar ouder/wettelijke voogd zijn in staat de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven en zullen het onderzoek waarschijnlijk volgens plan voltooien

Uitsluitingscriteria:

1. Gemengde Plasmodium-infecties volgens resultaten van lichtmicroscopie
2. Tekenen en symptomen van ernstige malaria volgens WHO 2015
3. Aanzienlijke, niet-plasmodiale co-infecties, waaronder tuberculose
4. Patiënten met gelijktijdige koortsachtige ziekten (bijv. Buiktyfus, bekende of vermoede COVID19)
5. Bekende relevante leverziekte b.v. chronische hepatitis, cirrose, gecompenseerd of gedecompenseerd, voorgeschiedenis van hepatitis B of C, hepatitis B- of A-vaccinatie in de afgelopen 3 maanden, bekende galblaas- of galwegaandoening, acute of chronische pancreatitis
6. Grote aangeboren afwijkingen
7. Elke bevestigde of vermoede immunosuppressieve of immunodeficiënte aandoening, inclusief infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of familiegeschiedenis van aangeboren of erfelijke immunodeficiëntie
8. Immunosuppressieve therapie (steroïden, immuunmodulatoren of immuunonderdrukkers) binnen 3 maanden voorafgaand aan rekrutering. (Voor corticosteroïden betekent dit prednison, of equivalent, ≥ 0,5 mg/kg/dag. Geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan)
9. Herhaaldelijk braken (gedefinieerd als meer dan 3 keer in de 24 uur voorafgaand aan opname in het onderzoek) of ernstige diarree (gedefinieerd als meer dan 3 waterige ontlasting in de 24 uur voorafgaand aan opname in het onderzoek)
10. Actieve darmzweer, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, chronisch (d.w.z. > 2 weken) gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
11. Klinisch relevante afwijkingen van de elektrolytenbalans die correctie vereisen, bijv. hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie
12. Bloedarmoede (hemoglobinegehalte <7 g/dL)

13. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. HIV-patiënten die ART-therapie ondergaan of tbc-patiënten die worden behandeld), of die de patiënt in gevaar kan brengen in het geval van deelname aan het onderzoek. De onderzoeker dient deze vaststelling te doen rekening houdend met de medische geschiedenis van de patiënt en/of klinisch of laboratoriumbewijs van een van de volgende zaken:

    • ASAT/ALAT > 3 x de bovengrens van het normale bereik (ULN), ongeacht de totale bilirubinespiegel
    • ASAT/ALAT > 1,5 en ≤ 2 x ULN en totaal bilirubine is > ULN
    • Totaal bilirubine > 2 x ULN ongeacht de ASAT/ALT-spiegel
14. QT-interval in rust gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms bij screening
15. Creatinine > 2 x ULN bij afwezigheid van uitdroging. In geval van dehydratie moet creatinine < 2 x ULN zijn na orale/parenterale rehydratie
16. Elke ernstige ziekte die deelname aan dit onderzoek zou kunnen verhinderen
17. Bekende chronische onderliggende ziekte zoals sikkelcelanemie en ernstige hart-, nier- of leverfunctiestoornis
18. Bekende actieve of ongecontroleerde schildklierziekte
19. Onvermogen om orale medicatie (in tablet- en/of vloeibare vorm) door te slikken
20. Patiënten met eerdere antimalariatherapie of antibiotica met antimalariaactiviteit binnen minimaal hun vijf (5) plasmahalfwaardetijden (of binnen 4 weken na screening als de halfwaardetijd onbekend is)
21. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen na toediening of totdat het verwachte farmacodynamische effect is teruggekeerd naar de uitgangswaarde, afhankelijk van welke periode het langst is
22. Patiënten die medicijnen gebruiken die volgens het protocol verboden zijn
23. Eerdere deelname aan een onderzoek naar malariavaccins of malariavaccin gekregen in een andere omstandigheid binnen 3 maanden na toediening
24. Voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of plotselinge hartdood, of enige andere klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt, zoals voorgeschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen, klinisch relevante bradycardie of ernstige hartziekte
25. Gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij het permanent kan worden stopgezet voor de duur van de studie

26. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of de hulpstoffen ervan of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen

    Alleen voor het inloopcohort:

27. Zwangere of zogende (zogende) patiënten

28. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze basale anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel. Basale anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt ingenomen. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 m voor screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekap (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes).
    • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie of plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) Bij gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel innemen.

    Vrouwen worden geacht geen kinderen te kunnen krijgen als ze ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

    Alleen voor Cohort 1 en 2:

29. Patiënten in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle meisjes na de eerste menarche (behalve inloopcohort)