Effekt, sikkerhed og tolerabilitet af KAF156 i kombination med lumefantrin fast dispersionsformulering (LUM-SDF) i pædiatrisk population med ukompliceret Plasmodium Falciparum malaria (KALUMI)

Inklusionskriterier:

1. I indkørt kohorte: Mandlige og kvindelige patienter 12 til < 18 år med en kropsvægt ≥ 35,0 kg I kohorte 1: Mandlige og kvindelige patienter 2 til < 12 år med en kropsvægt ≥ 10,0 kg i kohorte 2: Mandlige og kvindelige patienter 6 måneder til < 2 år med en kropsvægt ≥ 5,0 kg
2. Mikroskopisk bekræftelse af P. falciparum ved Giemsa-farvede tykke og tynde film
3. P. falciparum parasitæmi på ≥ 1.000 og ≤ 150.000 parasitter/µL på tidspunktet for præscreening
4. Akseltemperatur ≥ 37,5 ºC eller oral/tympanisk/rektal temperatur ≥ 38,0 ºC; eller feber i anamnesen inden for de foregående 24 timer (mindst dokumenteret mundtligt)
5. Der er indhentet skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge, før der foretages en vurdering. Hvis forælderen/værgen ikke er i stand til at læse og skrive, er et bevidnet samtykke i henhold til lokale etiske standarder tilladt. Patienter, der er i stand til at give samtykke, skal give samtykke med forældres/værges samtykke eller i henhold til lokale etiske retningslinjer
6. Patienten og hans/hendes forælder/værge er i stand til at forstå og overholde protokolkrav, instruktioner og protokolangivne begrænsninger og vil sandsynligvis gennemføre undersøgelsen som planlagt

Ekskluderingskriterier:

1. Blandede Plasmodium-infektioner som pr. lysmikroskopi resultater
2. Tegn og symptomer på alvorlig malaria ifølge WHO 2015
3. Signifikante, ikke-plasmodielle co-infektioner inklusive tuberkulose
4. Patienter med samtidige febersygdomme (f.eks. tyfus, kendt eller mistænkt COVID19)
5. Kendt relevant leversygdom f.eks. kronisk hepatitis, skrumpelever, kompenseret eller dekompenseret, anamnese med hepatitis B eller C, hepatitis B eller A vaccination inden for de sidste 3 måneder, kendt galdeblære eller galdevejssygdom, akut eller kronisk pancreatitis
6. Større medfødte defekter
7. Enhver bekræftet eller mistænkt immunsuppressiv eller immundefekt tilstand, inklusive human immundefektvirus (HIV) infektion eller familiehistorie med medfødt eller arvelig immundefekt
8. Immunsuppressiv behandling (steroider, immunmodulatorer eller immunsuppressorer) inden for 3 måneder før rekruttering. (For kortikosteroider vil dette betyde prednison eller tilsvarende ≥ 0,5 mg/kg/dag. Inhalerede og topiske steroider er tilladt)
9. Gentagne opkastninger (defineret som mere end 3 gange i løbet af de 24 timer før inklusion i undersøgelsen) eller svær diarré (defineret som mere end 3 vandig afføring i de 24 timer før inklusionen i undersøgelsen)
10. Aktivt duodenalsår, colitis ulcerosa, Crohns sygdom, kronisk (dvs. > 2 uger) brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)
11. Klinisk relevante abnormiteter i elektrolytbalancen, som kræver korrektion, f.eks. hypokaliæmi, hypocalcæmi eller hypomagnesiæmi
12. Anæmi (hæmoglobinniveau <7 g/dL)

13. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (f.eks. HIV-patienter i ART-behandling eller TB-patienter i behandling), eller som kan bringe patienten i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Investigatoren bør træffe denne afgørelse under hensyntagen til patientens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser for et af følgende:

    • AST/ALT > 3 x den øvre grænse for normalområdet (ULN), uanset niveauet af total bilirubin
    • ASAT/ALT > 1,5 og ≤ 2 x ULN og total bilirubin er > ULN
    • Total bilirubin > 2 x ULN uanset niveauet af ASAT/ALAT
14. Hvile-QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms ved screening
15. Kreatinin > 2 x ULN i fravær af dehydrering. I tilfælde af dehydrering bør kreatinin være < 2 x ULN efter oral/parenteral rehydrering
16. Enhver alvorlig sygdomstilstand, som kan forhindre deltagelse i denne undersøgelse
17. Kendt kronisk underliggende sygdom såsom seglcellesygdom og alvorlig hjerte-, nyre- eller leverinsufficiens
18. Kendt aktiv eller ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom
19. Manglende evne til at sluge oral medicin (i tablet- og/eller flydende form)
20. Patienter med tidligere antimalariabehandling eller antibiotika med antimalariaaktivitet inden for minimum af deres fem (5) plasmahalveringstider (eller inden for 4 uger efter screening, hvis halveringstiden er ukendt)
21. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage efter dosering eller indtil den forventede farmakodynamiske effekt er vendt tilbage til baseline, alt efter hvad der er længst
22. Patienter, der tager medicin, der er forbudt i henhold til protokollen
23. Tidligere deltagelse i et malariavaccinestudie eller modtaget malariavaccine under enhver anden omstændighed inden for 3 måneder efter dosering
24. Anamnese eller familiehistorie med lang QT-syndrom eller pludselig hjertedød, eller enhver anden klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet, såsom historie med symptomatiske hjertearytmier, klinisk relevant bradykardi eller alvorlig hjertesygdom
25. Brug af midler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre det kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed

26. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller dets hjælpestoffer eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser

    Kun for den indkørte kohorte:

27. Gravide eller ammende (ammende) patienter

28. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger grundlæggende præventionsmetoder under dosering af forsøgslægemiddel. Grundlæggende præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før indtagelse af forsøgslægemiddel. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Hansterilisering (mindst 6 m før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient
    • Barriere-præventionsmetoder: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter).
    • Brug af orale, (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager forsøgsmedicin.

    Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    Kun for kohorte 1 og 2:

29. Patienter i den fødedygtige alder, defineret som alle piger efter den første menarche (undtagen indkørende kohorte)