Eficacia, seguridad y tolerabilidad de KAF156 en combinación con la formulación de dispersión sólida de lumefantrina (LUM-SDF) en la población pediátrica con malaria por Plasmodium falciparum sin complicaciones (KALUMI)

Criterios de inclusión:

1. En la cohorte de preinclusión: pacientes masculinos y femeninos de 12 a < 18 años de edad, con un peso corporal ≥ 35,0 kg En la cohorte 1: pacientes masculinos y femeninos de 2 a < 12 años de edad, con un peso corporal ≥ 10,0 kg En la cohorte 2: Pacientes masculinos y femeninos de 6 meses a < 2 años de edad, con un peso corporal ≥ 5,0 kg
2. Confirmación microscópica de P. falciparum mediante extensiones gruesas y finas teñidas con Giemsa
3. Parasemia por P. falciparum de ≥ 1000 y ≤ 150 000 parásitos/µl en el momento de la preselección
4. Temperatura axilar ≥ 37,5 ºC o temperatura oral/timpánica/rectal ≥ 38,0 ºC; o antecedentes de fiebre durante las últimas 24 horas (al menos documentado verbalmente)
5. Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito del padre/tutor legal antes de realizar cualquier evaluación. Si el padre/tutor legal no puede leer ni escribir, se permite un consentimiento presenciado de acuerdo con las normas éticas locales. Los pacientes que son capaces de dar su asentimiento, deben hacerlo con el consentimiento de los padres/tutores legales o según las pautas éticas locales.
6. El paciente y su padre/tutor legal pueden comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo y es probable que completen el estudio según lo planeado.

Criterio de exclusión:

1. Infecciones mixtas por Plasmodium según resultados de microscopía óptica
2. Signos y síntomas de la malaria grave según la OMS 2015
3. Coinfecciones significativas no plasmodiales, incluida la tuberculosis
4. Pacientes con enfermedades febriles concurrentes (por ejemplo, fiebre tifoidea, COVID19 conocido o sospechado)
5. Enfermedad hepática relevante conocida, p. hepatitis crónica, cirrosis, compensada o descompensada, antecedentes de hepatitis B o C, vacunación contra la hepatitis B o A en los últimos 3 meses, enfermedad conocida de la vesícula biliar o las vías biliares, pancreatitis aguda o crónica
6. Defectos congénitos mayores
7. Cualquier condición inmunosupresora o inmunodeficiente confirmada o sospechada, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria
8. Terapia inmunosupresora (esteroides, inmunomoduladores o inmunosupresores) dentro de los 3 meses anteriores al reclutamiento. (Para los corticosteroides, esto significará prednisona, o equivalente, ≥ 0,5 mg/kg/día. Se permiten esteroides inhalados y tópicos)
9. Vómitos repetidos (definidos como más de 3 veces en las 24 horas previas a la inclusión en el estudio) o diarrea severa (definida como más de 3 deposiciones acuosas en las 24 horas previas a la inclusión en el estudio)
10. Úlcera duodenal activa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, uso crónico (es decir, > 2 semanas) de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
11. Anomalías clínicamente relevantes del equilibrio de electrolitos que requieren corrección, por ejemplo, hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia
12. Anemia (nivel de hemoglobina <7 g/dL)

13. Cualquier afección quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (p. ej., pacientes con VIH en terapia antirretroviral o pacientes con tuberculosis en tratamiento), o que pueda poner en peligro al paciente en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del paciente y/o evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes:

    • AST/ALT > 3 veces el límite superior del rango normal (LSN), independientemente del nivel de bilirrubina total
    • AST/ALT > 1,5 y ≤ 2 x ULN y la bilirrubina total es > ULN
    • Bilirrubina total > 2 x ULN independientemente del nivel de AST/ALT
14. Intervalo QT en reposo corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms en la selección
15. Creatinina > 2 x LSN en ausencia de deshidratación. En caso de deshidratación, la creatinina debe ser < 2 x ULN después de la rehidratación oral/parenteral
16. Cualquier condición de enfermedad grave que podría prohibir la participación en este estudio.
17. Enfermedad subyacente crónica conocida, como anemia drepanocítica e insuficiencia cardíaca, renal o hepática grave
18. Enfermedad tiroidea activa o no controlada conocida
19. Incapacidad para tragar medicamentos orales (en tabletas y/o en forma líquida)
20. Pacientes con terapia antipalúdica previa o antibióticos con actividad antipalúdica dentro de un mínimo de sus cinco (5) semividas plasmáticas (o dentro de las 4 semanas posteriores a la selección si se desconoce la semivida)
21. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días posteriores a la dosificación o hasta que el efecto farmacodinámico esperado haya regresado a la línea de base, lo que sea más largo
22. Pacientes que toman medicamentos prohibidos por el protocolo.
23. Participación previa en cualquier estudio de vacuna contra la malaria o haber recibido la vacuna contra la malaria en cualquier otra circunstancia dentro de los 3 meses posteriores a la administración de la dosis
24. Antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita cardíaca, o cualquier otra afección clínica conocida que prolongue el intervalo QTc, como antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas, bradicardia clínicamente relevante o enfermedad cardíaca grave
25. Uso de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que se pueda suspender permanentemente durante la duración del estudio

26. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o sus excipientes o a fármacos de clases químicas similares

    Solo para la cohorte previa:

27. Pacientes embarazadas o lactantes (lactantes)

28. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos básicos durante la dosificación del fármaco en investigación. Los métodos anticonceptivos básicos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el fármaco en investigación. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 m antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente
    • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el fármaco en investigación.

    Se considera que las mujeres no están en edad fértil si se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

    Solo para las cohortes 1 y 2:

29. Pacientes en edad fértil, definidas como todas las niñas después de la primera menarquia (excepto la cohorte inicial)