Efficacia, sicurezza e tollerabilità di KAF156 in combinazione con la formulazione di dispersione solida di lumefantrina (LUM-SDF) nella popolazione pediatrica con malaria da Plasmodium Falciparum non complicata (KALUMI)

Criterio di inclusione:

1. Nella coorte run-in: pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 12 e < 18 anni, con un peso corporeo ≥ 35,0 kg Nella coorte 1: pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 2 e < 12 anni, con un peso corporeo ≥ 10,0 kg nella coorte 2: Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni, con peso corporeo ≥ 5,0 kg
2. Conferma microscopica di P. falciparum da film spessi e sottili colorati con Giemsa
3. Parassitemia da P. falciparum ≥ 1.000 e ≤ 150.000 parassiti/µL al momento del pre-screening
4. Temperatura ascellare ≥ 37,5 ºC o temperatura orale/timpanica/rettale ≥ 38,0 ºC; o anamnesi di febbre nelle 24 ore precedenti (almeno documentata verbalmente)
5. Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal genitore/tutore legale prima che venga eseguita qualsiasi valutazione. Se il genitore/tutore legale non è in grado di leggere e scrivere, è consentito un consenso assistito secondo gli standard etici locali. I pazienti che sono in grado di fornire il consenso devono fornire il consenso con il consenso dei genitori/tutori legali o secondo le linee guida etiche locali
6. Il paziente e il suo genitore/tutore legale sono in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo ed è probabile che completino lo studio come pianificato

Criteri di esclusione:

1. Infezioni miste da Plasmodium secondo i risultati della microscopia ottica
2. Segni e sintomi di malaria grave secondo l'OMS 2015
3. Co-infezioni significative non plasmodiali inclusa la tubercolosi
4. Pazienti con malattie febbrili concomitanti (ad es. febbre tifoide, COVID19 noto o sospetto)
5. Malattia epatica rilevante nota, ad es. epatite cronica, cirrosi, compensata o scompensata, storia di epatite B o C, vaccinazione contro l'epatite B o A negli ultimi 3 mesi, malattia nota della cistifellea o del dotto biliare, pancreatite acuta o cronica
6. Principali difetti congeniti
7. Qualsiasi condizione immunosoppressiva o immunodeficienza confermata o sospetta, inclusa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria
8. Terapia immunosoppressiva (steroidi, immunomodulatori o immunosoppressori) entro 3 mesi prima dell'assunzione. (Per i corticosteroidi, ciò significherà prednisone, o equivalente, ≥ 0,5 mg/kg/giorno. Sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici)
9. Vomito ripetuto (definito come più di 3 volte nelle 24 ore precedenti l'inclusione nello studio) o diarrea grave (definita come più di 3 feci acquose nelle 24 ore precedenti l'inclusione nello studio)
10. Ulcera duodenale attiva, colite ulcerosa, morbo di Crohn, uso cronico (cioè > 2 settimane) di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
11. Anomalie clinicamente rilevanti del bilancio elettrolitico che richiedono una correzione, ad esempio ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia
12. Anemia (livello di emoglobina <7 g/dL)

13. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad es. Lo sperimentatore deve effettuare questa determinazione in considerazione della storia clinica del paziente e/o delle prove cliniche o di laboratorio di uno dei seguenti:

    • AST/ALT > 3 volte il limite superiore del range normale (ULN), indipendentemente dal livello di bilirubina totale
    • AST/ALT > 1,5 e ≤ 2 x ULN e la bilirubina totale è > ULN
    • Bilirubina totale > 2 x ULN indipendentemente dal livello di AST/ALT
14. Intervallo QT a riposo corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms allo screening
15. Creatinina > 2 x ULN in assenza di disidratazione. In caso di disidratazione, la creatinina deve essere < 2 x ULN dopo la reidratazione orale/parenterale
16. Qualsiasi condizione di malattia grave che potrebbe vietare la partecipazione a questo studio
17. Malattia cronica di base nota come anemia falciforme e grave insufficienza cardiaca, renale o epatica
18. Malattia tiroidea attiva o non controllata nota
19. Incapacità di deglutire farmaci per via orale (in compresse e/o in forma liquida)
20. Pazienti con precedente terapia antimalarica o antibiotici con attività antimalarica entro un minimo delle loro cinque (5) emivite plasmatiche (o entro 4 settimane dallo screening se l'emivita è sconosciuta)
21. Uso di altri farmaci sperimentali entro 30 giorni dalla somministrazione o fino a quando l'effetto farmacodinamico atteso non è tornato al basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo
22. Pazienti che assumono farmaci vietati dal protocollo
23. Precedente partecipazione a qualsiasi studio sul vaccino contro la malaria o ricevuto vaccino contro la malaria in qualsiasi altra circostanza entro 3 mesi dalla somministrazione
24. Storia o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa, o qualsiasi altra condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc, come storia di aritmie cardiache sintomatiche, bradicardia clinicamente rilevante o grave malattia cardiaca
25. Uso di agenti noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possa essere interrotto definitivamente per la durata dello studio

26. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai suoi eccipienti o a farmaci di classi chimiche simili

    Solo per la coorte di rodaggio:

27. Pazienti in gravidanza o in allattamento (in allattamento).

28. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di base durante la somministrazione del farmaco sperimentale. I metodi contraccettivi di base includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il farmaco sperimentale. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 m prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
    • Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte).
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) In caso di uso di contraccettivi orali, le donne dovrebbero essere state stabili con la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il farmaco sperimentale.

    Le donne sono considerate non in età fertile se hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

    Solo per le coorti 1 e 2:

29. Pazienti in età fertile, definite come tutte le ragazze dopo il primo menarca (ad eccezione della coorte Run-in)