Effekt, sikkerhet og tolerabilitet av KAF156 i kombinasjon med Lumefantrine Solid Dispersion Formulation (LUM-SDF) i pediatrisk populasjon med ukomplisert Plasmodium Falciparum Malaria (KALUMI)

Inklusjonskriterier:

1. I innkjørt kohort: Mannlige og kvinnelige pasienter 12 til < 18 år, med kroppsvekt ≥ 35,0 kg I kohort 1: Mannlige og kvinnelige pasienter 2 til < 12 år, med kroppsvekt ≥ 10,0 kg i kohort 2: Mannlige og kvinnelige pasienter 6 måneder til < 2 år, med kroppsvekt ≥ 5,0 kg
2. Mikroskopisk bekreftelse av P. falciparum ved Giemsa-fargede tykke og tynne filmer
3. P. falciparum parasitemia på ≥ 1 000 og ≤ 150 000 parasitter/µL på tidspunktet for forhåndsscreening
4. Aksillær temperatur ≥ 37,5 ºC eller oral/tympanisk/rektal temperatur ≥ 38,0 ºC; eller historie med feber i løpet av de siste 24 timene (minst dokumentert muntlig)
5. Skriftlig informert samtykke er innhentet fra foreldre/foresatte før noen vurdering utføres. Hvis forelder/verge ikke er i stand til å lese og skrive, er et vitne samtykke i henhold til lokale etiske standarder tillatt. Pasienter som er i stand til å gi samtykke, må gi samtykke med samtykke fra foreldre/foresatte eller i henhold til lokale etiske retningslinjer
6. Pasienten og hans/hennes forelder/verge er i stand til å forstå og overholde protokollkrav, instruksjoner og protokollangitte restriksjoner og vil sannsynligvis fullføre studien som planlagt

Ekskluderingskriterier:

1. Blandede Plasmodium-infeksjoner i henhold til lysmikroskopiresultater
2. Tegn og symptomer på alvorlig malaria i henhold til WHO 2015
3. Betydelige, ikke-plasmodiale ko-infeksjoner inkludert tuberkulose
4. Pasienter med samtidige febersykdommer (f.eks. tyfoidfeber, kjent eller mistenkt covid19)
5. Kjent relevant leversykdom f.eks. kronisk hepatitt, skrumplever, kompensert eller dekompensert, anamnese med hepatitt B eller C, hepatitt B eller A vaksinasjon de siste 3 månedene, kjent galleblære eller galleveissykdom, akutt eller kronisk pankreatitt
6. Store medfødte defekter
7. Enhver bekreftet eller mistenkt immunsuppressiv eller immunsvikt tilstand, inkludert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller familiehistorie med medfødt eller arvelig immunsvikt
8. Immunsuppressiv terapi (steroider, immunmodulatorer eller immunsuppressorer) innen 3 måneder før rekruttering. (For kortikosteroider vil dette bety prednison, eller tilsvarende, ≥ 0,5 mg/kg/dag. Inhalerte og aktuelle steroider er tillatt)
9. Gjentatt oppkast (definert som mer enn 3 ganger i løpet av 24 timer før inkludering i studien) eller alvorlig diaré (definert som mer enn 3 vannaktig avføring i løpet av 24 timer før inkludering i studien)
10. Aktivt duodenalsår, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk (dvs. > 2 uker) bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)
11. Klinisk relevante abnormiteter i elektrolyttbalansen som krever korrigering, f.eks. hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi
12. Anemi (hemoglobinnivå <7 g/dL)

13. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler (f.eks. HIV-pasienter på ART-behandling eller TB-pasienter på behandling), eller som kan sette pasienten i fare ved deltakelse i studien. Utforskeren bør ta denne avgjørelsen under hensyntagen til pasientens medisinske historie og/eller kliniske eller laboratoriemessige bevis på noe av følgende:

    • AST/ALT > 3 x øvre grense for normalområdet (ULN), uavhengig av nivået av total bilirubin
    • ASAT/ALT > 1,5 og ≤ 2 x ULN og total bilirubin er > ULN
    • Total bilirubin > 2 x ULN uavhengig av nivået av ASAT/ALT
14. Hvile-QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms ved screening
15. Kreatinin > 2 x ULN i fravær av dehydrering. Ved dehydrering bør kreatinin være < 2 x ULN etter oral/parenteral rehydrering
16. Enhver alvorlig sykdomstilstand som kan hindre deltakelse i denne studien
17. Kjent kronisk underliggende sykdom som sigdcellesykdom og alvorlig hjerte-, nyre- eller leversvikt
18. Kjent aktiv eller ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom
19. Manglende evne til å svelge oral medisin (i tablett og/eller flytende form)
20. Pasienter med tidligere antimalariabehandling eller antibiotika med antimalariaaktivitet innen minimum av fem (5) plasmahalveringstider (eller innen 4 uker etter screening hvis halveringstiden er ukjent)
21. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 30 dager etter dosering eller til forventet farmakodynamisk effekt har returnert til baseline, avhengig av hva som er lengst
22. Pasienter som tar medisiner som er forbudt i henhold til protokollen
23. Tidligere deltagelse i en malariavaksinestudie eller mottatt malariavaksine i andre forhold innen 3 måneder etter dosering
24. Anamnese eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig hjertedød, eller enhver annen klinisk tilstand som er kjent for å forlenge QTc-intervallet, slik som historie med symptomatiske hjertearytmier, klinisk relevant bradykardi eller alvorlig hjertesykdom
25. Bruk av midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre det kan seponeres permanent under studiens varighet

26. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller dets hjelpestoffer eller overfor legemidler av lignende kjemiske klasser

    Kun for innkjøringskohorten:

27. Gravide eller ammende (ammende) pasienter

28. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker grunnleggende prevensjonsmetoder under dosering av forsøkslegemiddel. Grunnleggende prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før inntak av undersøkelseslegemiddel. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Hannsterilisering (minst 6 m før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten
    • Barrieremetoder for prevensjon: Kondom eller Okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter).
    • Bruk av orale, (østrogen og progesteron), injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok forsøkslegemiddel.

    Kvinner anses som ikke i fertil alder hvis de har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

    Kun for kohorter 1 og 2:

29. Pasienter med fruktbar alder, definert som alle jenter etter første menarche (unntatt innkjøringskohort)