Effekt, säkerhet och tolerabilitet av KAF156 i kombination med Lumefantrine Solid Dispersion Formulering (LUM-SDF) i pediatrisk population med okomplicerad Plasmodium Falciparum Malaria (KALUMI)

Inklusionskriterier:

1. I inkörningskohort: Manliga och kvinnliga patienter 12 till < 18 år gamla, med en kroppsvikt ≥ 35,0 kg I kohort 1: Manliga och kvinnliga patienter 2 till < 12 år gamla, med en kroppsvikt ≥ 10,0 kg i kohort 2: Manliga och kvinnliga patienter 6 månader till < 2 år gamla, med en kroppsvikt ≥ 5,0 kg
2. Mikroskopisk bekräftelse av P. falciparum genom Giemsa-färgade tjocka och tunna filmer
3. P. falciparum parasitemia på ≥ 1 000 och ≤ 150 000 parasiter/µL vid tidpunkten för förscreening
4. Axillär temperatur ≥ 37,5 ºC eller oral/tympanisk/rektal temperatur ≥ 38,0 ºC; eller feber i anamnesen under de föregående 24 timmarna (åtminstone dokumenterat muntligt)
5. Skriftligt informerat samtycke har erhållits från förälder/vårdnadshavare innan någon bedömning görs. Om föräldern/vårdnadshavaren inte kan läsa och skriva, är ett bevittnat samtycke tillåtet enligt lokala etiska normer. Patienter som är kapabla att ge samtycke måste ge samtycke med förälders/vårdnadshavares samtycke eller enligt lokala etiska riktlinjer
6. Patienten och hans/hennes förälder/vårdnadshavare kan förstå och följa protokollkrav, instruktioner och protokollangivna begränsningar och kommer sannolikt att slutföra studien som planerat

Exklusions kriterier:

1. Blandade Plasmodium-infektioner enligt ljusmikroskopiresultat
2. Tecken och symtom på svår malaria enligt WHO 2015
3. Betydande, icke-plasmodiella samtidiga infektioner inklusive tuberkulos
4. Patienter med samtidiga febersjukdomar (t.ex. tyfoidfeber, känd eller misstänkt covid19)
5. Känd relevant leversjukdom t.ex. kronisk hepatit, skrumplever, kompenserad eller dekompenserad, historia av hepatit B eller C, hepatit B eller A vaccination under de senaste 3 månaderna, känd gallblåsa eller gallgångssjukdom, akut eller kronisk pankreatit
6. Stora medfödda defekter
7. Alla bekräftade eller misstänkta immunsuppressiva eller immunbristtillstånd, inklusive humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller familjehistoria med medfödd eller ärftlig immunbrist
8. Immunsuppressiv terapi (steroider, immunmodulatorer eller immunsuppressorer) inom 3 månader före rekrytering. (För kortikosteroider innebär detta prednison eller motsvarande ≥ 0,5 mg/kg/dag. Inhalerade och topikala steroider är tillåtna)
9. Upprepade kräkningar (definierad som mer än 3 gånger under 24 timmar före inkludering i studien) eller svår diarré (definierad som mer än 3 vattnig avföring under 24 timmar före inkludering i studien)
10. Aktivt duodenalsår, ulcerös kolit, Crohns sjukdom, kronisk (dvs > 2 veckor) användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
11. Kliniskt relevanta avvikelser i elektrolytbalansen som kräver korrigering, t.ex. hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi
12. Anemi (hemoglobinnivå <7 g/dL)

13. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av läkemedel (t.ex. HIV-patienter på ART-behandling eller TB-patienter på behandling), eller som kan äventyra patienten vid deltagande i studien. Utredaren bör göra detta beslut med hänsyn till patientens medicinska historia och/eller kliniska eller laboratoriebevis för något av följande:

    • AST/ALT > 3 x den övre normalgränsen (ULN), oavsett nivån av total bilirubin
    • ASAT/ALT > 1,5 och ≤ 2 x ULN och totalt bilirubin är > ULN
    • Totalt bilirubin > 2 x ULN oavsett nivån av ASAT/ALAT
14. Vila QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms vid screening
15. Kreatinin > 2 x ULN i frånvaro av uttorkning. Vid uttorkning bör kreatinin vara < 2 x ULN efter oral/parenteral rehydrering
16. Alla allvarliga sjukdomstillstånd som kan förbjuda deltagande i denna studie
17. Känd kronisk underliggande sjukdom som sicklecellssjukdom och allvarligt nedsatt hjärt-, njur- eller leverfunktion
18. Känd aktiv eller okontrollerad sköldkörtelsjukdom
19. Oförmåga att svälja oral medicin (i tablett och/eller flytande form)
20. Patienter med tidigare antimalariabehandling eller antibiotika med antimalariaaktivitet inom minst fem (5) plasmahalveringstider (eller inom 4 veckor efter screening om halveringstiden är okänd)
21. Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar efter dosering eller tills den förväntade farmakodynamiska effekten har återgått till baslinjen, beroende på vilket som är längst
22. Patienter som tar mediciner som är förbjudna enligt protokollet
23. Tidigare deltagande i någon malariavaccinstudie eller mottagit malariavaccin i någon annan omständighet inom 3 månader efter dosering
24. Anamnes eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd, eller något annat kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet, såsom historia av symtomatiska hjärtarytmier, kliniskt relevant bradykardi eller allvarlig hjärtsjukdom
25. Användning av medel som är kända för att förlänga QT-intervallet om det inte kan avbrytas permanent under studiens varaktighet

26. Anamnes med överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller dess hjälpämnen eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser

    Endast för den inkörda kohorten:

27. Gravida eller ammande (ammande) patienter

28. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder grundläggande preventivmedel under dosering av prövningsläkemedlet. Grundläggande preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan prövningsläkemedlet togs. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
    • Hansterilisering (minst 6 m före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten
    • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock).
    • Användning av orala, (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonpreventivmedel eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar prövningsläkemedel.

    Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

    Endast för kohorter 1 och 2:

29. Patienter i fertil ålder, definierade som alla flickor efter första menarche (förutom Run-in Cohort)