Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von KAF156 in Kombination mit der festen Lumefantrin-Dispersionsformulierung (LUM-SDF) bei Kindern und Jugendlichen mit unkomplizierter Plasmodium-Falciparum-Malaria (KALUMI)

Einschlusskriterien:

1. In Run-in-Kohorte: Männliche und weibliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 35,0 kg In Kohorte 1: Männliche und weibliche Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 10,0 kg In Kohorte 2: Männliche und weibliche Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren, mit einem Körpergewicht ≥ 5,0 kg
2. Mikroskopische Bestätigung von P. falciparum durch Giemsa-gefärbte dicke und dünne Filme
3. P. falciparum-Parasitämie von ≥ 1.000 und ≤ 150.000 Parasiten/µl zum Zeitpunkt des Vorscreenings
4. Axillartemperatur ≥ 37,5 ºC oder orale/tympanale/rektale Temperatur ≥ 38,0 ºC; oder Fieber in den letzten 24 Stunden (zumindest mündlich dokumentiert)
5. Die schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten wurde eingeholt, bevor eine Bewertung durchgeführt wird. Wenn der Elternteil/Erziehungsberechtigte nicht lesen und schreiben kann, ist eine bezeugte Zustimmung gemäß den örtlichen ethischen Standards zulässig. Patienten, die in der Lage sind, zuzustimmen, müssen ihre Zustimmung mit der Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten oder gemäß den örtlichen ethischen Richtlinien erteilen
6. Der Patient und sein Elternteil/Erziehungsberechtigter sind in der Lage, die Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll angegebenen Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten, und werden die Studie wahrscheinlich wie geplant abschließen

Ausschlusskriterien:

1. Gemischte Plasmodium-Infektionen laut Lichtmikroskopie-Ergebnissen
2. Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria nach WHO 2015
3. Signifikante, nicht-plasmodiale Co-Infektionen einschließlich Tuberkulose
4. Patienten mit gleichzeitigen fieberhaften Erkrankungen (z. B. Typhus, bekannter oder vermuteter COVID19)
5. Bekannte relevante Lebererkrankung, z. Chronische Hepatitis, Zirrhose, kompensiert oder dekompensiert, Vorgeschichte von Hepatitis B oder C, Impfung gegen Hepatitis B oder A in den letzten 3 Monaten, bekannte Gallenblasen- oder Gallengangserkrankung, akute oder chronische Pankreatitis
6. Große angeborene Defekte
7. Jede bestätigte oder vermutete immunsuppressive oder immundefiziente Erkrankung, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer Familienanamnese mit angeborener oder erblicher Immunschwäche
8. Immunsuppressive Therapie (Steroide, Immunmodulatoren oder Immunsuppressoren) innerhalb von 3 Monaten vor der Rekrutierung. (Für Kortikosteroide bedeutet dies Prednison oder Äquivalent ≥ 0,5 mg/kg/Tag. Inhalierte und topische Steroide sind erlaubt)
9. Wiederholtes Erbrechen (definiert als mehr als 3 Mal in den 24 Stunden vor Aufnahme in die Studie) oder schwerer Durchfall (definiert als mehr als 3 wässrige Stühle in den 24 Stunden vor Aufnahme in die Studie)
10. Aktives Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, chronische (d. h. > 2 Wochen) Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs)
11. Klinisch relevante Anomalien des Elektrolythaushalts, die korrigiert werden müssen, z. B. Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie
12. Anämie (Hämoglobinspiegel <7 g/dl)

13. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern könnte (z. B. HIV-Patienten unter ART-Therapie oder TB-Patienten unter Behandlung) oder der den Patienten im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte. Der Prüfarzt sollte diese Feststellung unter Berücksichtigung der Krankengeschichte des Patienten und/oder klinischer oder Laborbefunde eines der folgenden Punkte treffen:

    • AST/ALT > 3 x die obere Grenze des Normalbereichs (ULN), unabhängig vom Gesamtbilirubinspiegel
    • AST/ALT > 1,5 und ≤ 2 x ULN und Gesamtbilirubin ist > ULN
    • Gesamtbilirubin > 2 x ULN, unabhängig vom AST/ALT-Wert
14. Ruhendes QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) > 450 ms beim Screening
15. Kreatinin > 2 x ULN ohne Dehydration. Im Falle einer Dehydratation sollte das Kreatinin nach oraler/parenteraler Rehydratation < 2 x ULN sein
16. Jeder schwere Krankheitszustand, der die Teilnahme an dieser Studie verbieten könnte
17. Bekannte chronische Grunderkrankung wie Sichelzellenanämie und schwere Herz-, Nieren- oder Leberfunktionsstörung
18. Bekannte aktive oder unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung
19. Unfähigkeit, orale Medikamente (in Tabletten- und/oder flüssiger Form) zu schlucken
20. Patienten mit vorheriger Antimalariatherapie oder Antibiotika mit Antimalariaaktivität innerhalb von mindestens fünf (5) Plasmahalbwertszeiten (oder innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening, wenn die Halbwertszeit unbekannt ist)
21. Anwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen nach der Einnahme oder bis die erwartete pharmakodynamische Wirkung auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
22. Patienten, die Medikamente einnehmen, die durch das Protokoll verboten sind
23. Vorherige Teilnahme an einer Malaria-Impfstoffstudie oder Erhalt eines Malaria-Impfstoffs unter anderen Umständen innerhalb von 3 Monaten nach der Verabreichung
24. Langes QT-Syndrom in der Anamnese oder Familienanamnese oder plötzlicher Herztod oder andere klinische Zustände, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, wie z. B. symptomatische Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, klinisch relevante Bradykardie oder schwere Herzerkrankung
25. Verwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden

26. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe oder gegen Medikamente ähnlicher chemischer Klassen

    Nur für die Run-in-Kohorte:

27. Schwangere oder stillende (stillende) Patienten

28. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung des Prüfpräparats grundlegende Verhütungsmethoden an. Zu den grundlegenden Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Prüfpräparats. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 m vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen).
    • Anwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z (IUP) oder intrauterines System (IUS) Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Prüfpräparats mit derselben Pille stabil gewesen sein.

    Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), einer totalen Hysterektomie oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

    Nur für Kohorten 1 und 2:

29. Patientinnen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Mädchen nach der ersten Menarche (außer Run-in-Kohorte)