Eficácia, Segurança e Tolerabilidade de KAF156 em Combinação com a Formulação de Dispersão Sólida de Lumefantrina (LUM-SDF) em População Pediátrica com Malária por Plasmodium Falciparum Não Complicada (KALUMI)

Critério de inclusão:

1. Na Coorte Run-in: Pacientes do sexo masculino e feminino de 12 a < 18 anos de idade, com peso corporal ≥ 35,0 kg Na Coorte 1: Pacientes do sexo masculino e feminino de 2 a < 12 anos de idade, com peso corporal ≥ 10,0 kg Na Coorte 2: Pacientes do sexo masculino e feminino de 6 meses a < 2 anos de idade, com peso corporal ≥ 5,0 kg
2. Confirmação microscópica de P. falciparum por filmes espessos e finos corados com Giemsa
3. P. falciparum parasitemia de ≥ 1.000 e ≤ 150.000 parasitas/µL no momento da pré-triagem
4. Temperatura axilar ≥ 37,5 ºC ou temperatura oral/timpânica/retal ≥ 38,0 ºC; ou história de febre nas últimas 24 horas (pelo menos documentada verbalmente)
5. O consentimento informado por escrito foi obtido dos pais/responsável legal antes de qualquer avaliação ser realizada. Se o pai/responsável legal não souber ler e escrever, é permitido um consentimento testemunhado de acordo com os padrões éticos locais. Os pacientes que são capazes de fornecer consentimento devem fornecer consentimento com o consentimento dos pais/responsável legal ou de acordo com as diretrizes éticas locais
6. O paciente e seu pai/responsável legal são capazes de entender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições declaradas pelo protocolo e é provável que concluam o estudo conforme planejado

Critério de exclusão:

1. Infecções mistas por Plasmodium conforme resultados de microscopia de luz
2. Sinais e sintomas de malária grave de acordo com a OMS 2015
3. Co-infecções não plasmodiais significativas, incluindo tuberculose
4. Pacientes com doenças febris concomitantes (por exemplo, febre tifóide, COVID19 conhecido ou suspeito)
5. Doença hepática relevante conhecida, por ex. hepatite crônica, cirrose, compensada ou descompensada, história de vacinação contra hepatite B ou C, hepatite B ou A nos últimos 3 meses, doença conhecida da vesícula biliar ou das vias biliares, pancreatite aguda ou crônica
6. Principais defeitos congênitos
7. Qualquer condição imunossupressora ou imunodeficiente confirmada ou suspeita, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história familiar de imunodeficiência congênita ou hereditária
8. Terapia imunossupressora (esteróides, imunomoduladores ou imunossupressores) dentro de 3 meses antes do recrutamento. (Para corticosteroides, isso significa prednisona, ou equivalente, ≥ 0,5 mg/kg/dia. Esteróides inalatórios e tópicos são permitidos)
9. Vômitos repetidos (definidos como mais de 3 vezes nas 24 horas anteriores à inclusão no estudo) ou diarreia grave (definidos como mais de 3 evacuações aquosas nas 24 horas anteriores à inclusão no estudo)
10. Úlcera duodenal ativa, colite ulcerativa, doença de Crohn, uso crônico (isto é, > 2 semanas) de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
11. Anormalidades clinicamente relevantes do equilíbrio eletrolítico que requerem correção, por exemplo, hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia
12. Anemia (nível de hemoglobina <7 g/dL)

13. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos (por exemplo, pacientes com HIV em terapia antirretroviral ou pacientes com tuberculose em tratamento) ou que possa prejudicar o paciente em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do paciente e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes:

    • AST/ALT > 3 x o limite superior da faixa normal (ULN), independentemente do nível de bilirrubina total
    • AST/ALT > 1,5 e ≤ 2 x LSN e bilirrubina total > LSN
    • Bilirrubina total > 2 x LSN independentemente do nível de AST/ALT
14. Intervalo QT em repouso corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms na triagem
15. Creatinina > 2 x LSN na ausência de desidratação. Em caso de desidratação, a creatinina deve ser < 2 x LSN após reidratação oral/parenteral
16. Qualquer condição de doença grave que possa proibir a participação neste estudo
17. Doença subjacente crônica conhecida, como doença falciforme e insuficiência cardíaca, renal ou hepática grave
18. Doença tireoidiana ativa ou descontrolada conhecida
19. Incapacidade de engolir medicação oral (em comprimidos e/ou líquido)
20. Pacientes com terapia antimalárica anterior ou antibióticos com atividade antimalárica dentro de, no mínimo, cinco (5) meias-vidas plasmáticas (ou dentro de 4 semanas após a triagem se a meia-vida for desconhecida)
21. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 30 dias após a administração ou até que o efeito farmacodinâmico esperado tenha retornado ao valor basal, o que for mais longo
22. Pacientes em uso de medicamentos proibidos pelo protocolo
23. Participação anterior em qualquer estudo de vacina contra malária ou vacina contra malária recebida em qualquer outra circunstância dentro de 3 meses após a administração
24. História ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita cardíaca, ou qualquer outra condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc, como história de arritmias cardíacas sintomáticas, bradicardia clinicamente relevante ou doença cardíaca grave
25. Uso de agentes conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possa ser descontinuado permanentemente durante o estudo

26. História de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes ou a medicamentos de classes químicas semelhantes

    Somente para a coorte de entrada:

27. Pacientes grávidas ou amamentando (lactantes)

28. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos básicos de contracepção durante a dosagem do medicamento experimental. Os métodos contraceptivos básicos incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de tomar o medicamento em investigação. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 m antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
    • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical).
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intra-uterino (SIU) Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de tomar o medicamento sob investigação.

    As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

    Apenas para as Coortes 1 e 2:

29. Pacientes com potencial para engravidar, definidas como todas as meninas após a primeira menarca (exceto para a Coorte Run-in)