Étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'EP0042

Critère d'intégration:

Général:

1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans, au moment du consentement éclairé, avec confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur maligne avancée
2. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'étude, y compris l'accès aux tissus tumoraux d'archives
3. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
4. Espérance de vie suffisante pour permettre au patient de terminer au moins 1 cycle (28 jours) de la période de traitement.
5. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 au dépistage

6. De l'avis de l'investigateur, toutes les autres conditions médicales pertinentes doivent être bien gérées et stables pendant au moins 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude.

   Partie A (phase d'escalade) uniquement :

7. Patients atteints de LAM ou de SMD confirmés/documentés pathologiquement, tels que définis par les recommandations 2017 de l'European LeukaemiaNet (ELN), ou CMML, tels que définis par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui ont rechuté ou sont réfractaires à un traitement antérieur

   Partie B (patients de la cohorte d'expansion) uniquement :

8. Patients atteints de LAM pathologiquement confirmée/documentée, telle que définie par les recommandations de l'European LeukaemiaNet (ELN) de 2017, qui refusent ou ne répondent pas au traitement standard, ou qui sont réfractaires au traitement initial ou qui ont rechuté après le traitement initial, avec pas plus de 3 lignes de thérapie. Une ligne de traitement antérieure est définie comme :

   • Traitement pour induire une rémission avec anthracycline/cytarabine (par exemple "3+7" daunorubicine 60 mg/m2 [3 jours/cycle] plus cytarabine 100-200 mg/m2 [7 jours/cycle], +/-midostaurine

     • mylotarg et comprenant CPX-351, FLAG-ida ou régimes intensifs similaires).
   • Cytarabine à faible dose ou agents hypométhylants (azacitidine ou décitabine)
   • Traitement avec des inhibiteurs FLT3 en monothérapie (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) pour la maladie récidivante
   • Transplantation (allogénique) en cas de maladie active.

   Ce qui suit n'est pas considéré comme une ligne de traitement antérieure :

   • Cycles de consolidation, y compris ceux avec midostaurine ou mylotarg ou quizartinib
   • Transplantation (allogénique) administrée pendant la rémission. D'autres traitements antérieurs peuvent être discutés avec le moniteur médical pour examen.

   Environ 20 patients évaluables seront inclus avec FLT-3 ITD AML et environ 10 patients évaluables avec FLT-3 type sauvage AML, tous deux confirmés par les laboratoires locaux dans les 28 jours précédant l'administration

   La contraception:

9. Les patientes doivent soit être en âge de procréer, soit accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces à partir du dépistage jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une contraception à double barrière depuis l'inscription jusqu'au traitement et pendant 6 mois après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

Les patients présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

Maladie à l'étude et traitement anticancéreux antérieur :

1. Métastases cérébrales et/ou leptoméningées suspectées qui sont symptomatiques ou non traitées ou qui nécessitent un traitement en cours
2. Leucémie aiguë promyélocytaire (FAB:M3)
3. Traitement anticancéreux systémique pour la maladie à l'étude dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. (L'hydroxyurée concomitante est acceptable et sera autorisée tout au long de la période de dépistage et pendant les 2 premiers cycles de traitement de l'étude)
4. Manifestations toxiques continues des traitements antérieurs qui n'ont pas été réduites au moins au grade CTCAE 1. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités liées au traitement de grade 2, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient.
5. Transplantation (allogénique ou autologue) au cours des 90 derniers jours, ou sous traitement immunosuppresseur actif pour la maladie du greffon contre l'hôte au cours des 2 dernières semaines Paramètres de laboratoire

6. Patient avec des valeurs de laboratoire hors plage définies comme indiqué ci-dessous. Les évaluations hématologiques doivent être effectuées ≥ 7 jours après toute transfusion de sang ou de produits sanguins et ≥ 14 jours après toute dose de facteur de croissance hématologique.

   • Créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et/ou clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée) < 50 mL/min

7. Fonction hépatique inadéquate démontrée par

   • bilirubine sérique ≥ 3 fois les limites supérieures de la plage normale (LSN) ou
   • alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 fois la LSN ou
   • aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 fois la LSN ou
   • AST ou ALT ≥ 5 fois la LSN en présence d'une atteinte hépatique par la leucémie

   Antécédents médicaux et médicaments concomitants :

8. QTcF confirmé > 470 msec à l'ECG de dépistage ou syndrome du QT long congénital
9. Recevoir un traitement anticancéreux expérimental simultanément ou dans les 14 jours ou cinq demi-vies du médicament parent ou de tout métabolite actif avant le début du traitement avec EP0042. Les patients peuvent recevoir de l'hydroxyurée tout au long de la période de sélection et pendant les 2 premiers cycles de traitement de l'étude.
10. Toute preuve d'affections systémiques graves ou incontrôlées ou d'affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre la sécurité du patient
11. Nausées et vomissements réfractaires actuels, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale (GI), résection de l'estomac, résection étendue de l'intestin grêle susceptible d'affecter l'absorption, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, occlusion intestinale partielle ou complète, ou les restrictions gastriques et la chirurgie bariatrique comme le pontage gastrique.
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas requis), d'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Le test de dépistage du VHB ou du VHC n'est pas nécessaire, sauf indication clinique ou si le patient a des antécédents d'infection par le VHB ou le VHC
13. Hypersensibilité à EP0042 ou au succinate de polyéthylèneglycol D-α-tocophérol (TPGS)

14. Maladie maligne autre que celle traitée dans cette étude, avec les exceptions suivantes :

    • Tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant le traitement de l'étude
    • Cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués
    • Toute tumeur maligne considérée comme indolente et qui n'a jamais nécessité de traitement
    • Carcinome in situ complètement réséqué de tout type
15. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité, de conformité aux procédures d'étude clinique ou d'interprétation des résultats de l'étude
16. Toute intervention chirurgicale majeure (selon le jugement de l'investigateur) dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude (les interventions mini-invasives telles que la bronchoscopie, la biopsie tumorale, l'insertion d'un dispositif d'accès veineux central et l'insertion d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure et ne sont pas exclusifs)
17. Patients ayant des antécédents ou souffrant actuellement de maladies psychiatriques graves telles que la manie, la dépression maniaco-dépressive ou les psychoses
18. Femmes enceintes, susceptibles de devenir enceintes ou allaitantes (où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation)