Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von EP0042

Einschlusskriterien:

Allgemein:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mit histologischer oder zytologischer Bestätigung einer fortgeschrittenen Malignität
2. Fähigkeit, vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen oder Analysen, einschließlich des Zugangs zu archiviertem Tumorgewebe, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
3. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
4. Ausreichende Lebenserwartung, um dem Patienten zu ermöglichen, mindestens 1 Zyklus (28 Tage) der Behandlungsdauer zu absolvieren.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 beim Screening

6. Nach Ansicht des Prüfarztes müssen alle anderen relevanten Erkrankungen gut behandelt und mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments stabil sein

   Nur Teil A (Eskalationsphase):

7. Patienten mit pathologisch bestätigter/dokumentierter AML oder MDS, wie in den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) von 2017 definiert, oder CMML, wie in den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert, die einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber einer früheren Therapie refraktär sind

   Nur Teil B (Patienten der Erweiterungskohorte):

8. Patienten mit pathologisch bestätigter/dokumentierter AML, wie in den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) von 2017 definiert, die entweder die Standardtherapie ablehnen oder für diese ungeeignet sind, oder die refraktär sind oder nach der Erstbehandlung einen Rückfall erlitten haben, mit nicht mehr als 3 vorangegangenen Therapielinien. Eine vorherige Therapielinie ist definiert als:

   • Behandlung zur Induktion einer Remission mit Anthracyclin/Cytarabin (z. B. „3+7“ Daunorubicin 60 mg/m2 [3 Tage/Zyklus] plus Cytarabin 100-200 mg/m2 [7 Tage/Zyklus], +/-Midostaurin).

     • mylotarg und einschließlich CPX-351, FLAG-ida oder ähnlichen intensiven Regimen).
   • Niedrig dosiertes Cytarabin oder hypomethylierende Wirkstoffe (Azacitidin oder Decitabin)
   • Behandlung mit Einzelwirkstoff-FLT3-Inhibitoren (Quizartinib, Gilteritinib, Crenolanib) bei rezidivierender Erkrankung
   • Transplantation (allogen) bei aktiver Erkrankung.

   Folgendes wird nicht als vorherige Therapielinie angesehen:

   • Konsolidierungszyklen einschließlich solcher mit Midostaurin oder Mylotarg oder Quizartinib
   • Transplantation (allogen) während der Remission. Andere frühere Behandlungen können zur Prüfung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

   Ungefähr 20 auswertbare Patienten werden mit FLT-3 ITD AML und ungefähr 10 auswertbare Patienten mit FLT-3-Wildtyp-AML eingeschlossen, die beide von lokalen Labors innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung bestätigt wurden

   Empfängnisverhütung:

9. Weibliche Patienten sollten entweder nicht gebärfähig sein oder sich bereit erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden vom Screening bis 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
10. Männliche Patienten müssen von der Aufnahme bis zur Behandlung und für 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments eine doppelte Barriere-Kontrazeption anwenden

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden nicht in die Studie aufgenommen:

In der Studie befindliche Krankheit und vorherige Krebsbehandlung:

1. Verdacht auf Hirn- und/oder leptomeningeale Metastasen, die symptomatisch oder unbehandelt sind oder eine laufende Therapie erfordern
2. Akute Promyelozytenleukämie (FAB:M3)
3. Systemische Krebstherapie für die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. (Die gleichzeitige Gabe von Hydroxyharnstoff ist akzeptabel und wird während des Screening-Zeitraums und während der ersten 2 Zyklen der Studienbehandlung erlaubt sein.)
4. Andauernde toxische Manifestationen früherer Behandlungen, die nicht mindestens auf CTCAE-Grad 1 reduziert wurden. Ausnahmen davon sind Alopezie oder bestimmte behandlungsbedingte Toxizitäten von Grad 2, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten.
5. Transplantation (allogen oder autolog) innerhalb der letzten 90 Tage oder unter aktiver immunsuppressiver Therapie wegen Graft-versus-Host-Reaktion in den letzten 2 Wochen Laborparameter

6. Patient mit Laborwerten außerhalb des Bereichs, definiert wie unten dargestellt. Hämatologische Untersuchungen müssen ≥ 7 Tage nach jeder Blut- oder Blutprodukttransfusion und ≥ 14 Tage nach jeder Dosis des hämatologischen Wachstumsfaktors durchgeführt werden.

   • Serumkreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) < 50 ml/min

7. Unzureichende Leberfunktion wie gezeigt durch

   • Serum-Bilirubin ≥3-mal die oberen Grenzen des Normalbereichs (ULN) oder
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 3 mal die ULN oder
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3 mal die ULN oder
   • AST oder ALT ≥5-mal ULN bei Leberbeteiligung durch Leukämie

   Anamnese und Begleitmedikation:

8. Bestätigtes QTcF > 470 ms im Screening-EKG oder angeborenes langes QT-Syndrom
9. Erhalten einer Prüfbehandlung gegen Krebs gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten entweder des Ausgangsmedikaments oder eines aktiven Metaboliten vor Beginn der Behandlung mit EP0042. Die Patienten können während des Screeningzeitraums und während der ersten 2 Zyklen der Studienbehandlung Hydroxyharnstoff erhalten.
10. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische oder derzeit instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Patientensicherheit gefährden könnten
11. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Funktion des Gastrointestinaltrakts (GI) erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Resektion des Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass.
12. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Testung ist nicht erforderlich), einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Tests auf den HBV- oder HCV-Status sind nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder der Patient hat eine Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion
13. Überempfindlichkeit gegen EP0042 oder D-α-Tocopherol-Polyethylenglycolsuccinat (TPGS)

14. Andere bösartige Erkrankungen als die in dieser Studie behandelten, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Malignome, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der Studienbehandlung nicht wieder aufgetreten sind
    • Vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut
    • Jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erfordert hat
    • Vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art
15. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen verhindern würde
16. Alle größeren chirurgischen Eingriffe (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (minimal invasive Eingriffe wie Bronchoskopie, Tumorbiopsie, Einführung eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einführung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere Operation). und sind nicht ausschließend)
17. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen wie Manie, manisch-depressiver Erkrankung oder Psychosen in der Vorgeschichte oder aktuell darunter
18. Schwangere, voraussichtlich schwangere oder stillende Frauen (wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist)