Studie k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti EP0042

Kritéria pro zařazení:

Všeobecné:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let, v době informovaného souhlasu, s histologickým nebo cytologickým potvrzením pokročilé malignity
2. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy, odběry vzorků nebo analýzami specifickými pro studii, včetně přístupu k archivní nádorové tkáni
3. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
4. Dostatečná délka života, aby pacient mohl dokončit alespoň 1 cyklus (28 dní) léčebného období.
5. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 při screeningu

6. Podle názoru zkoušejícího musí být všechny ostatní relevantní zdravotní stavy dobře zvládnuty a stabilní alespoň 28 dní před prvním podáním studovaného léku

   Pouze část A (fáze eskalace):

7. Pacienti s patologicky potvrzenou/zdokumentovanou AML nebo MDS, jak je definováno v doporučeních European LeukaemiaNet (ELN) z roku 2017, nebo CMML, jak je definováno kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO), kteří relabovali z předchozí léčby nebo jsou na ni refrakterní

   Pouze část B (Pacienti z expanzní kohorty):

8. Pacienti s patologicky potvrzenou/zdokumentovanou AML, jak je definováno v doporučeních European LeukaemiaNet (ELN) z roku 2017, kteří buď odmítají standardní léčbu nebo se pro ni nehodí, nebo kteří jsou refrakterní na počáteční léčbu nebo u nich došlo k relapsu po počáteční léčbě, přičemž ne více než 3 předchozí linie terapie. Předchozí linie terapie je definována jako:

   • Léčba k navození remise antracyklinem/cytarabinem (např. „3+7“ daunorubicin 60 mg/m2 [3 dny/cyklus] plus cytarabin 100–200 mg/m2 [7 dní/cyklus], +/-midostaurin

     • mylotarg a včetně CPX-351, FLAG-ida nebo podobných intenzivních režimů).
   • Nízká dávka cytarabinu nebo hypomethylačních látek (azacitidin nebo decitabin)
   • Léčba recidivujícího onemocnění samostatnými inhibitory FLT3 (quizartinib, gilteritinib, crenolanib)
   • Transplantace (alogenní) u aktivního onemocnění.

   Následující terapie se nepovažuje za předchozí:

   • Konsolidační cykly včetně cyklů s midostaurinem nebo mylotargem nebo quizartinibem
   • Transplantace (alogenní) podávaná během remise. Jiná předchozí léčba může být projednána s lékařským monitorem ke zvážení.

   Přibližně 20 hodnotitelných pacientů bude zahrnuto s FLT-3 ITD AML a přibližně 10 hodnotitelných pacientů s FLT-3 divokého typu AML, oba potvrzené místními laboratořemi do 28 dnů před podáním dávky

   Antikoncepce:

9. Pacientky by buď neměly otěhotnět, nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od screeningu do 6 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
10. Pacienti mužského pohlaví musí používat dvoubariérovou antikoncepci od zařazení přes léčbu a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou zařazeni pacienti s některou z následujících nemocí:

Studované onemocnění a předchozí protinádorová léčba:

1. Podezření na mozkové a/nebo leptomeningeální metastázy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo vyžadují současnou terapii
2. Akutní promyelocytární leukémie (FAB:M3)
3. Systémová protinádorová léčba studovaného onemocnění do 4 týdnů od první dávky studijní léčby. (Současné podávání hydroxymočoviny je přijatelné a bude povoleno během období screeningu a během prvních 2 cyklů studijní léčby)
4. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby, které se nesnížily alespoň na 1. stupeň CTCAE. Výjimkou je alopecie nebo určité toxicity 2. stupně související s léčbou, které by podle názoru zkoušejícího pacienta neměly vyloučit.
5. Transplantace (alogenní nebo autologní) během posledních 90 dnů nebo na aktivní imunosupresivní léčbě reakce štěpu proti hostiteli v posledních 2 týdnech Laboratorní parametry

6. Pacient s jakýmikoli laboratorními hodnotami mimo rozsah definovaných níže. Hematologická vyšetření musí být provedena ≥7 dní po jakékoli transfuzi krve nebo krevního produktu a ≥14 dní po jakékoli dávce hematologického růstového faktoru.

   • Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN) a/nebo clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřeno) < 50 ml/min

7. Nedostatečná funkce jater, jak bylo prokázáno

   • sérový bilirubin ≥3násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo
   • alaninaminotransferáza (ALT) ≥3násobek ULN nebo
   • aspartátaminotransferáza (AST) ≥3násobek ULN nebo
   • AST nebo ALT ≥5násobek ULN v přítomnosti postižení jater leukémií

   Anamnéza a souběžné léky:

8. Potvrzené QTcF > 470 ms na screeningu EKG nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
9. Podávání testované protinádorové léčby souběžně nebo během 14 dnů nebo pěti poločasů buď mateřského léčiva nebo jakéhokoli aktivního metabolitu před zahájením léčby EP0042. Pacienti mohou dostávat hydroxymočovinu během období screeningu a během prvních 2 cyklů studijní léčby.
10. Jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových nebo současných nestabilních nebo nekompenzovaných respiračních nebo srdečních stavech, kvůli nimž je pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by mohly ohrozit bezpečnost pacienta
11. Současná refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální (GI) funkci, resekce žaludku, rozsáhlá resekce tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná neprůchodnost střev, popř. žaludeční omezení a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass.
12. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování se nevyžaduje), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Testování stavu HBV nebo HCV není nutné, pokud to není klinicky indikováno nebo pokud pacient nemá v anamnéze infekci HBV nebo HCV
13. Hypersenzitivita na EP0042 nebo D-α-tokoferol polyethylenglykol sukcinát (TPGS)

14. Maligní onemocnění jiné než to, které je léčeno v této studii, s následujícími výjimkami:

    • Malignity, které byly léčeny kurativně a nerecidivovaly během 2 let před studijní léčbou
    • Kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže
    • Jakákoli malignita považovaná za indolentní a nikdy nevyžadovala terapii
    • Kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu
15. Jakýkoli zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího bránil pacientovi v účasti na klinické studii kvůli obavám o bezpečnost, dodržování postupů klinické studie nebo interpretaci výsledků studie
16. Jakýkoli větší chirurgický zákrok (podle úsudku zkoušejícího) během 2 týdnů od první dávky studovaného léku (minimálně invazivní výkony, jako je bronchoskopie, biopsie nádoru, zavedení zařízení pro centrální žilní přístup a zavedení přívodní sondy, se nepovažují za velký chirurgický zákrok a nejsou vylučující)
17. Pacienti s anamnézou nebo v současnosti trpící závažnými psychiatrickými onemocněními, jako je mánie, maniodeprese nebo psychózy
18. Těhotné, pravděpodobně otěhotní nebo kojící ženy (kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení těhotenství)