Studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di EP0042

Criterio di inclusione:

Generale:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni, al momento del consenso informato, con conferma istologica o citologica di un tumore maligno avanzato
2. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio, incluso l'accesso al tessuto tumorale archiviato
3. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
4. Aspettativa di vita sufficiente per consentire al paziente di completare almeno 1 ciclo (28 giorni) del periodo di trattamento.
5. ECOG Performance Status di 0, 1 o 2 allo Screening

6. Secondo il parere dello sperimentatore, tutte le altre condizioni mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

   Solo parte A (fase di escalation):

7. Pazienti con AML o MDS patologicamente confermati/documentati, come definito dalle raccomandazioni European LeukemiaNet (ELN) del 2017, o CMML, come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che hanno avuto una ricaduta o sono refrattari a una terapia precedente

   Solo parte B (pazienti della coorte di espansione):

8. Pazienti con LMA patologicamente confermata/documentata, come definito dalle raccomandazioni dell'European LeukemiaNet (ELN) del 2017, che rifiutano o non sono idonei per la terapia standard, o che sono refrattari o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento iniziale, con non più di 3 precedenti linee di terapia. Una linea terapeutica precedente è definita come:

   • Trattamento per indurre la remissione con antraciclina/citarabina (ad es. daunorubicina '3+7' 60 mg/m2 [3 giorni/ciclo] più citarabina 100-200 mg/m2 [7 giorni/ciclo], +/-midostaurina

     • mylotarg e inclusi CPX-351, FLAG-ida o regimi intensivi simili).
   • Citarabina a basso dosaggio o agenti ipometilanti (azacitidina o decitabina)
   • Trattamento con inibitori FLT3 in monoterapia (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) per malattia recidivante
   • Trapianto (allogenico) in malattia attiva.

   Quanto segue non è considerato una linea terapeutica precedente:

   • Cicli di consolidamento inclusi quelli con midostaurina o mylotarg o quizartinib
   • Trapianto (allogenico) somministrato durante la remissione. Altri trattamenti precedenti possono essere discussi con il monitor medico per considerazione.

   Saranno inclusi circa 20 pazienti valutabili con FLT-3 ITD AML e circa 10 pazienti valutabili con FLT-3 wild type AML, entrambi confermati dai laboratori locali entro 28 giorni prima della somministrazione

   Contraccezione:

9. Le pazienti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili o devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
10. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare la contraccezione a doppia barriera dall'arruolamento fino al trattamento e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

I pazienti con una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

Malattia in fase di studio e precedente trattamento antitumorale:

1. Sospette metastasi cerebrali e/o leptomeningee sintomatiche o non trattate o che richiedono una terapia in corso
2. Leucemia promielocitica acuta (FAB:M3)
3. Terapia antitumorale sistemica per la malattia in studio entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. (L'idrossiurea concomitante è accettabile e sarà consentita per tutto il periodo di screening e durante i primi 2 cicli di trattamento in studio)
4. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti che non si sono ridotte almeno al grado 1 CTCAE. Fanno eccezione l'alopecia o alcune tossicità correlate al trattamento di grado 2, che secondo l'opinione dello sperimentatore non dovrebbero escludere il paziente.
5. Trapianto (allogenico o autologo) negli ultimi 90 giorni o in terapia immunosoppressiva attiva per la malattia del trapianto contro l'ospite nelle ultime 2 settimane Parametri di laboratorio

6. Paziente con valori di laboratorio fuori range definiti come mostrato di seguito. Le valutazioni ematologiche devono essere eseguite ≥7 giorni da qualsiasi trasfusione di sangue o emoderivato e ≥14 giorni da qualsiasi dose di fattore di crescita ematologico.

   • Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e/o clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 50 mL/min

7. Funzionalità epatica inadeguata come dimostrato da

   • bilirubina sierica ≥3 volte i limiti superiori del range normale (ULN) o
   • alanina aminotransferasi (ALT) ≥3 volte l'ULN o
   • aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 volte l'ULN o
   • AST o ALT ≥5 volte l'ULN in presenza di coinvolgimento epatico da leucemia

   Storia medica e farmaci concomitanti:

8. QTcF confermato > 470 msec all'ECG di screening o sindrome congenita del QT lungo
9. Ricezione di un trattamento antitumorale sperimentale in concomitanza o entro 14 giorni o cinque emivite del farmaco progenitore o di qualsiasi metabolita attivo prima dell'inizio del trattamento con EP0042. I pazienti possono ricevere idrossiurea per tutto il periodo di screening e durante i primi 2 cicli di trattamento in studio.
10. Qualsiasi evidenza di condizioni respiratorie o cardiache gravi o incontrollate sistemiche o attuali instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del paziente
11. Nausea e vomito refrattari in corso, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale (GI), resezione dello stomaco, ampia resezione dell'intestino tenue che può influenzare l'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa, o restrizioni gastriche e chirurgia bariatrica come il bypass gastrico.
12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non richiesto), infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Il test per lo stato di HBV o HCV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato o il paziente abbia una storia di infezione da HBV o HCV
13. Ipersensibilità a EP0042 o D -α-tocoferolo polietilenglicole succinato (TPGS)

14. Malattia maligna diversa da quella trattata in questo studio, con le seguenti eccezioni:

    • Neoplasie che sono state trattate in modo curativo e che non si sono ripresentate entro 2 anni prima del trattamento in studio
    • Tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati
    • Qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia
    • Carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo
15. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, rispetto delle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio
16. Qualsiasi procedura chirurgica maggiore (a giudizio dello sperimentatore) entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio (procedure minimamente invasive come broncoscopia, biopsia tumorale, inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerate chirurgia maggiore e non sono esclusivi)
17. Pazienti con una storia di, o attualmente affetti da, gravi malattie psichiatriche come mania, depressione maniacale o psicosi
18. Donne in gravidanza, a rischio di gravidanza o in allattamento (dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione)