Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję EP0042

Kryteria przyjęcia:

Ogólny:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat, w momencie wyrażenia świadomej zgody, z histologicznym lub cytologicznym potwierdzeniem zaawansowanego nowotworu
2. Zdolność zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek lub analizami, w tym dostępem do archiwalnej tkanki nowotworowej
3. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
4. Wystarczająca oczekiwana długość życia, aby pacjent mógł ukończyć co najmniej 1 cykl (28 dni) okresu leczenia.
5. Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2 podczas badania przesiewowego

6. W opinii badacza wszystkie inne istotne schorzenia muszą być dobrze opanowane i stabilne przez co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku

   Tylko część A (faza eskalacji):

7. Pacjenci z patologicznie potwierdzoną/udokumentowaną AML lub MDS, zgodnie z zaleceniami European LeukemiaNet (ELN) z 2017 r. lub CMML, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), u których doszło do nawrotu wcześniejszej terapii lub jest ona oporna

   Tylko część B (pacjenci z kohorty rozszerzonej):

8. Pacjenci z patologicznie potwierdzoną/udokumentowaną AML, zgodnie z zaleceniami European LeukemiaNet (ELN) z 2017 r., u których leczenie standardowe jest odrzucane lub niekwalifikujący się, lub którzy są oporni na wstępne leczenie lub u których doszło do nawrotu choroby, z nie więcej niż 3 wcześniejszymi linie terapii. Wcześniejsza linia terapii jest zdefiniowana jako:

   • Leczenie w celu wywołania remisji za pomocą antracykliny/cytarabiny (np. „3+7” daunorubicyny 60 mg/m2 [3 dni/cykl] plus cytarabina 100-200 mg/m2 [7 dni/cykl], +/-midostauryna

     • mylotarg, w tym CPX-351, FLAG-ida lub podobne intensywne schematy).
   • Niskie dawki cytarabiny lub środki hipometylujące (azacytydyna lub decytabina)
   • Leczenie pojedynczymi inhibitorami FLT3 (quizartynibem, gilterytynibem, krenolanibem) w przypadku nawrotu choroby
   • Transplantacje (allogeniczne) w aktywnej chorobie.

   Poniższe nie są uważane za wcześniejszą linię terapii:

   • Cykle konsolidacji, w tym cykle z midostauryną lub mylotargiem lub kwizartinibem
   • Przeszczep (allogeniczny) podany w okresie remisji. Inne wcześniejsze zabiegi mogą zostać omówione z monitorem medycznym w celu rozważenia.

   Około 20 pacjentów kwalifikujących się do oceny zostanie włączonych do FLT-3 ITD AML i około 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny AML FLT-3 typu dzikiego, oba potwierdzone przez lokalne laboratoria w ciągu 28 dni przed podaniem dawki

   Zapobieganie ciąży:

9. Pacjentki powinny być w wieku rozrodczym lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od badania przesiewowego do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki badanego leku
10. Mężczyźni muszą stosować antykoncepcję z podwójną barierą od momentu włączenia do leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie zostaną włączeni pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń:

Badana choroba i wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe:

1. Podejrzenie przerzutów do mózgu i/lub opon mózgowo-rdzeniowych, które są objawowe lub nieleczone lub które wymagają aktualnego leczenia
2. Ostra białaczka promielocytowa (FAB: M3)
3. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa badanej choroby w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. (Jednoczesne podawanie hydroksymocznika jest dopuszczalne i będzie dozwolone przez cały okres badań przesiewowych i podczas pierwszych 2 cykli badanego leku)
4. Utrzymujące się objawy toksyczności po poprzednich terapiach, które nie zmniejszyły się przynajmniej do stopnia 1. wg CTCAE. Wyjątek stanowią łysienie lub pewne toksyczności związane z leczeniem stopnia 2., które w opinii badacza nie powinny wykluczać pacjenta.
5. Przeszczep (alogeniczny lub autologiczny) w ciągu ostatnich 90 dni lub aktywne leczenie immunosupresyjne z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi w ciągu ostatnich 2 tygodni Parametry laboratoryjne

6. Pacjent z dowolnymi wartościami laboratoryjnymi spoza zakresu określonymi poniżej. Ocenę hematologiczną należy przeprowadzić ≥7 dni od jakiejkolwiek transfuzji krwi lub produktów krwiopochodnych oraz ≥14 dni od jakiejkolwiek dawki hematologicznego czynnika wzrostu.

   • Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x górna granica normy (GGN) i (lub) klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony) < 50 ml/min

7. Nieodpowiednia czynność wątroby, o czym świadczy m.in

   • stężenie bilirubiny w surowicy ≥3 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub
   • aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥3 razy GGN lub
   • aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≥3 razy GGN lub
   • AspAT lub ALT ≥5 razy GGN w przypadku zajęcia wątroby przez białaczkę

   Historia medyczna i leki towarzyszące:

8. Potwierdzony odstęp QTcF > 470 ms w badaniu przesiewowym EKG lub wrodzony zespół wydłużonego QT
9. Otrzymywanie eksperymentalnego leczenia przeciwnowotworowego jednocześnie lub w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania leku macierzystego lub jakiegokolwiek aktywnego metabolitu przed rozpoczęciem leczenia EP0042. Pacjenci mogą otrzymywać hydroksymocznik przez cały okres badania przesiewowego i podczas pierwszych 2 cykli badanego leczenia.
10. Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane ogólnoustrojowe lub obecnie niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, które sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub które mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta
11. Oporne na leczenie nudności i wymioty, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka, rozległa resekcja jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowe zapalenie jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub ograniczenia żołądkowe i operacje bariatryczne, takie jak pomostowanie żołądka.
12. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest wymagane), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Badanie w kierunku HBV lub HCV nie jest konieczne, chyba że jest to klinicznie wskazane lub pacjent ma historię zakażenia HBV lub HCV
13. Nadwrażliwość na EP0042 lub bursztynian glikolu polietylenowego D-α-tokoferolu (TPGS)

14. Choroba nowotworowa inna niż leczona w tym badaniu, z następującymi wyjątkami:

    • Nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone i nie nawróciły w ciągu 2 lat poprzedzających leczenie w ramach badania
    • Całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry
    • Każdy nowotwór uważany za łagodny i nigdy nie wymagający leczenia
    • Całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu
15. Każdy stan chorobowy, który w ocenie badacza uniemożliwiłby pacjentowi udział w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa, zgodności z procedurami badania klinicznego lub interpretacji wyników badania
16. Jakakolwiek poważna operacja chirurgiczna (w ocenie badacza) w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku (minimalnie inwazyjne procedury, takie jak bronchoskopia, biopsja guza, wprowadzenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego i wprowadzenie sondy do karmienia nie są uważane za poważną operację i nie są wykluczające)
17. Pacjenci z historią lub aktualnie cierpiącymi na ciężkie choroby psychiczne, takie jak mania, depresja maniakalna lub psychozy
18. Kobiety w ciąży, mogące zajść w ciążę lub karmiące piersią (gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży)