Studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 te evalueren

Inclusiecriteria:

Algemeen:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar oud, op het moment van geïnformeerde toestemming, met histologische of cytologische bevestiging van een gevorderde maligniteit
2. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven vóór studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses, inclusief toegang tot gearchiveerd tumorweefsel
3. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
4. Voldoende levensverwachting om de patiënt in staat te stellen ten minste 1 cyclus (28 dagen) van de behandelingsperiode te voltooien.
5. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 bij screening

6. Naar de mening van de onderzoeker moeten alle andere relevante medische aandoeningen goed onder controle zijn en gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stabiel zijn.

   Alleen deel A (escalatiefase):

7. Patiënten met pathologisch bevestigde/gedocumenteerde AML of MDS, zoals gedefinieerd door de European LeukaemiaNet (ELN)-aanbevelingen van 2017, of CMML, zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), die zijn teruggevallen van of ongevoelig zijn voor eerdere therapie

   Alleen deel B (uitbreidingscohortpatiënten):

8. Patiënten met pathologisch bevestigde/gedocumenteerde AML, zoals gedefinieerd door de European LeukaemiaNet (ELN)-aanbevelingen van 2017, die standaardbehandeling weigeren of ongeschikt zijn, of die refractair zijn voor, of een terugval hebben na, de initiële behandeling, met niet meer dan 3 voorafgaande lijnen van therapie. Een eerdere lijn van therapie wordt gedefinieerd als:

   • Behandeling om remissie te induceren met anthracycline/cytarabine (bijv. '3+7' daunorubicine 60 mg/m2 [3 dagen/cyclus] plus cytarabine 100-200 mg/m2 [7 dagen/cyclus], +/-midostaurine

     • mylotarg en inclusief CPX-351, FLAG-ida of vergelijkbare intensieve regimes).
   • Lage dosis cytarabine of hypomethylerende middelen (azacitidine of decitabine)
   • Behandeling met FLT3-remmers als monotherapie (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) voor recidiverende ziekte
   • Transplantatie (allogeen) bij actieve ziekte.

   Het volgende wordt niet als een eerdere therapielijn beschouwd:

   • Consolidatiecycli inclusief die met midostaurin of mylotarg of quizartinib
   • Transplantatie (allogeen) gegeven tijdens remissie. Andere eerdere behandelingen kunnen ter overweging worden besproken met de Medische Monitor.

   Ongeveer 20 evalueerbare patiënten zullen worden opgenomen met FLT-3 ITD AML en ongeveer 10 evalueerbare patiënten met FLT-3 wildtype AML, beide bevestigd door lokale laboratoria binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering

   Anticonceptie:

9. Vrouwelijke patiënten moeten niet zwanger kunnen worden of moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screening tot 6 maanden na toediening van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Mannelijke patiënten moeten anticonceptie met dubbele barrière gebruiken vanaf inschrijving tot en met de behandeling en gedurende 6 maanden na toediening van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de volgende aandoeningen worden niet in het onderzoek opgenomen:

Ziekte in studie en eerdere behandeling tegen kanker:

1. Vermoedelijke hersen- en/of leptomeningeale metastasen die symptomatisch of onbehandeld zijn of waarvoor huidige therapie nodig is
2. Acute promyelocytische leukemie (FAB:M3)
3. Systemische antikankertherapie voor de onderzochte ziekte binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. (Gelijktijdig gebruik van hydroxyureum is acceptabel en is toegestaan ​​tijdens de screeningperiode en tijdens de eerste 2 cycli van de onderzoeksbehandeling)
4. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen die niet zijn afgenomen tot ten minste CTCAE-graad 1. Uitzonderingen hierop zijn alopecia of bepaalde graad 2-behandelingsgerelateerde toxiciteiten, die naar de mening van de onderzoeker de patiënt niet mogen uitsluiten.
5. Transplantatie (allogeen of autoloog) in de afgelopen 90 dagen, of op actieve immunosuppressieve therapie voor graft-versus-hostziekte in de afgelopen 2 weken Laboratoriumparameters

6. Patiënt met laboratoriumwaarden die buiten het bereik vallen, zoals hieronder weergegeven. Hematologische evaluaties moeten worden uitgevoerd ≥ 7 dagen na elke bloedtransfusie of bloedproducttransfusie en ≥ 14 dagen na elke dosis hematologische groeifactor.

   • Serumcreatinine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en/of creatinineklaring (berekend met de formule van Cockcroft-Gault, of gemeten) < 50 ml/min

7. Inadequate leverfunctie zoals aangetoond door

   • serumbilirubine ≥ 3 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) of
   • alanineaminotransferase (ALAT) ≥3 keer de ULN of
   • aspartaataminotransferase (AST) ≥3 maal de ULN of
   • ASAT of ALAT ≥5 keer de ULN in aanwezigheid van leverbetrokkenheid door leukemie

   Medische geschiedenis en gelijktijdige medicatie:

8. Bevestigde QTcF > 470 msec bij screening-ECG of congenitaal lang QT-syndroom
9. Gelijktijdig of binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van ofwel het moedergeneesmiddel ofwel een actieve metaboliet een antikankerbehandeling in onderzoek krijgen voorafgaand aan de start van de behandeling met EP0042. Patiënten kunnen gedurende de screeningperiode en tijdens de eerste 2 cycli van de studiebehandeling hydroxyurea krijgen.
10. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen
11. Huidige refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale (GI) functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van de maag, uitgebreide resectie van de dunne darm die waarschijnlijk de absorptie beïnvloedt, symptomatische inflammatoire darmziekte, gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of maagrestricties en bariatrische chirurgie zoals gastric bypass.
12. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen is niet vereist), actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie. Testen op HBV- of HCV-status is niet nodig, tenzij klinisch geïndiceerd of de patiënt een voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie heeft
13. Overgevoeligheid voor EP0042 of D-α-tocoferolpolyethyleenglycolsuccinaat (TPGS)

14. Maligne ziekte anders dan die welke in dit onderzoek wordt behandeld, met de volgende uitzonderingen:

    • Maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling
    • Volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelhuidkanker
    • Elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit therapie nodig was
    • Volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type
15. Elke medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen, naleving van klinische studieprocedures of interpretatie van onderzoeksresultaten
16. Elke grote chirurgische ingreep (naar het oordeel van de onderzoeker) binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (minimaal invasieve procedures zoals bronchoscopie, tumorbiopsie, inbrengen van een hulpmiddel voor centrale veneuze toegang en inbrengen van een voedingssonde worden niet als grote ingrepen beschouwd en zijn niet exclusief)
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van, of momenteel lijdend aan, ernstige psychiatrische aandoeningen zoals manie, manische depressie of psychosen
18. Zwanger, waarschijnlijk zwanger of zogende vrouwen (waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap)