Estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade de EP0042

Critério de inclusão:

Em geral:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos, no momento do consentimento informado, com confirmação histológica ou citológica de malignidade avançada
2. Capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento, amostragem ou análise específica do estudo, incluindo acesso a tecido tumoral de arquivo
3. Capacidade de engolir e reter medicação oral
4. Expectativa de vida suficiente para permitir que o paciente complete pelo menos 1 ciclo (28 dias) do período de tratamento.
5. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 na triagem

6. Na opinião do investigador, todas as outras condições médicas relevantes devem ser bem administradas e estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo

   Parte A (fase de escalonamento) apenas:

7. Pacientes com LMA ou MDS confirmada/documentada patologicamente, conforme definido pelas recomendações da European LeukemiaNet (ELN) de 2017, ou CMML, conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), que tiveram recaída ou são refratários à terapia anterior

   Parte B (pacientes da coorte de expansão) apenas:

8. Pacientes com LMA patologicamente confirmada/documentada, conforme definido pelas recomendações da European LeukemiaNet (ELN) de 2017, que recusam ou são inadequados para a terapia padrão, ou que são refratários ou tiveram recaída após o tratamento inicial, com não mais de 3 linhas de terapia. Uma linha prévia de terapia é definida como:

   • Tratamento para induzir a remissão com antraciclina/citarabina (por exemplo, '3+7' daunorrubicina 60 mg/m2 [3 dias/ciclo] mais citarabina 100-200 mg/m2 [7 dias/ciclo], +/-midostaurina

     • mylotarg e incluindo CPX-351, FLAG-ida ou regimes intensivos semelhantes).
   • Baixa dose de citarabina ou agentes hipometilantes (azacitidina ou decitabina)
   • Tratamento com inibidores de FLT3 de agente único (quizartinibe, gilteritinibe, crenolanibe) para doença recidivante
   • Transplante (alogênico) na doença ativa.

   O seguinte não é considerado uma linha prévia de terapia:

   • Ciclos de consolidação, incluindo aqueles com midostaurina ou mylotarg ou quizartinib
   • Transplante (alogênico) administrado durante a remissão. Outros tratamentos anteriores podem ser discutidos com o Monitor Médico para consideração.

   Aproximadamente 20 pacientes avaliáveis ​​serão incluídos com FLT-3 ITD AML e aproximadamente 10 pacientes avaliáveis ​​com FLT-3 AML de tipo selvagem, ambos confirmados por laboratórios locais dentro de 28 dias antes da dosagem

   Contracepção:

9. As pacientes do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar ou devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde a triagem até 6 meses após a administração da última dose do medicamento do estudo
10. Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção de barreira dupla desde a inscrição até o tratamento e por 6 meses após a administração da última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

Doença em estudo e tratamento anticancerígeno prévio:

1. Suspeita de metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas sintomáticas ou não tratadas ou que requerem terapia atual
2. Leucemia promielocítica aguda (FAB:M3)
3. Terapia anticancerígena sistêmica para a doença em estudo dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. (A hidroxiureia concomitante é aceitável e será permitida durante todo o período de triagem e durante os 2 primeiros ciclos de tratamento do estudo)
4. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores que não foram reduzidas a pelo menos CTCAE de Grau 1. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades relacionadas ao tratamento de Grau 2, que na opinião do Investigador não devem excluir o paciente.
5. Transplante (alogênico ou autólogo) nos últimos 90 dias ou em terapia imunossupressora ativa para doença do enxerto versus hospedeiro nas últimas 2 semanas Parâmetros laboratoriais

6. Paciente com quaisquer valores laboratoriais fora do intervalo definidos conforme mostrado abaixo. As avaliações hematológicas devem ser realizadas ≥7 dias após qualquer transfusão de sangue ou hemoderivados e ≥14 dias após qualquer dose de fator de crescimento hematológico.

   • Creatinina sérica > 1,5 x limite superior do normal (LSN) e/ou depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) < 50 mL/min

7. Função hepática inadequada, conforme demonstrado por

   • bilirrubina sérica ≥3 vezes os limites superiores da faixa normal (ULN) ou
   • alanina aminotransferase (ALT) ≥3 vezes o LSN ou
   • aspartato aminotransferase (AST) ≥3 vezes o LSN ou
   • AST ou ALT ≥5 vezes o LSN na presença de envolvimento hepático por leucemia

   Histórico médico e medicamentos concomitantes:

8. QTcF confirmado > 470 ms no ECG de triagem ou síndrome do QT longo congênito
9. Receber um tratamento anti-câncer em investigação simultaneamente ou dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do medicamento original ou de qualquer metabólito ativo antes do início do tratamento com EP0042. Os pacientes podem receber hidroxiureia durante todo o período de triagem e durante os primeiros 2 ciclos de tratamento do estudo.
10. Qualquer evidência de condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas graves ou descontroladas que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam comprometer a segurança do paciente
11. Náuseas e vômitos refratários atuais, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal (GI), ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que pode afetar a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução parcial ou completa do intestino ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico.
12. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste não é necessário), infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). O teste para HBV ou HCV não é necessário, a menos que seja clinicamente indicado ou o paciente tenha histórico de infecção por HBV ou HCV
13. Hipersensibilidade a EP0042 ou D-α-Tocoferol polietileno glicol succinato (TPGS)

14. Doença maligna diferente daquela que está sendo tratada neste estudo, com as seguintes exceções:

    • Malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do tratamento do estudo
    • Câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado
    • Qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de terapia
    • Carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo
15. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo
16. Qualquer procedimento cirúrgico importante (a critério do investigador) dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo (procedimentos minimamente invasivos, como broncoscopia, biópsia de tumor, inserção de um dispositivo de acesso venoso central e inserção de um tubo de alimentação não são considerados cirurgia de grande porte e não são excludentes)
17. Pacientes com histórico ou atualmente sofrendo de doenças psiquiátricas graves, como mania, depressão maníaca ou psicoses
18. Mulheres grávidas, com probabilidade de engravidar ou lactantes (onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação)