Estudio para Evaluar la Seguridad y Tolerabilidad de EP0042

Criterios de inclusión:

General:

1. Pacientes masculinos o femeninos con edad ≥ 18 años, al momento del consentimiento informado, con confirmación histológica o citológica de malignidad avanzada
2. Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio, incluido el acceso al tejido tumoral de archivo.
3. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
4. Esperanza de vida suficiente para permitir que el paciente complete al menos 1 ciclo (28 días) del período de tratamiento.
5. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 en la selección

6. En opinión del investigador, todas las demás condiciones médicas relevantes deben estar bien controladas y estables durante al menos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

   Parte A (fase de escalamiento) solamente:

7. Pacientes con LMA o SMD patológicamente confirmados/documentados, según la definición de las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) de 2017, o LMMC, según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que han recaído o son refractarios a la terapia previa

   Parte B (pacientes de la cohorte de expansión) únicamente:

8. Pacientes con LMA patológicamente confirmada/documentada, según la definición de las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) de 2017, que rechazan o no son adecuados para la terapia estándar, o que son refractarios al tratamiento inicial o han recaído después del mismo, con no más de 3 tratamientos previos. líneas de terapia. Una línea previa de terapia se define como:

   • Tratamiento para inducir la remisión con antraciclina/citarabina (p. ej., '3+7' daunorrubicina 60 mg/m2 [3 días/ciclo] más citarabina 100-200 mg/m2 [7 días/ciclo], +/- midostaurina

     • mylotarg e incluyendo CPX-351, FLAG-ida o regímenes intensivos similares).
   • Citarabina en dosis bajas o agentes hipometilantes (azacitidina o decitabina)
   • Tratamiento con inhibidores de FLT3 como agente único (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) para la enfermedad recidivante
   • Trasplante (alogénico) en enfermedad activa.

   Lo siguiente no se considera una línea previa de terapia:

   • Ciclos de consolidación, incluidos aquellos con midostaurina, mylotarg o quizartinib
   • Trasplante (alogénico) administrado durante la remisión. Otros tratamientos previos pueden ser discutidos con el Monitor Médico para su consideración.

   Se incluirán aproximadamente 20 pacientes evaluables con FLT-3 ITD AML y aproximadamente 10 pacientes evaluables con FLT-3 tipo salvaje AML, ambos confirmados por laboratorios locales dentro de los 28 días previos a la dosificación.

   Anticoncepción:

9. Las pacientes femeninas deben ser no fértiles o deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la selección hasta 6 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Los pacientes varones deben usar anticonceptivos de doble barrera desde la inscripción hasta el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes con cualquiera de los siguientes no serán incluidos en el estudio:

Enfermedad en estudio y tratamiento anticancerígeno previo:

1. Sospecha de metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas que son sintomáticas o no tratadas o que requieren terapia actual
2. Leucemia promielocítica aguda (FAB:M3)
3. Terapia anticancerosa sistémica para la enfermedad en estudio dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. (La hidroxiurea concomitante es aceptable y se permitirá durante todo el período de selección y durante los 2 primeros ciclos del tratamiento del estudio)
4. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos que no se han reducido al menos al Grado 1 de CTCAE. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades relacionadas con el tratamiento de Grado 2, que en opinión del Investigador no deben excluir al paciente.
5. Trasplante (alogénico o autólogo) en los últimos 90 días, o con terapia inmunosupresora activa para la enfermedad de injerto contra huésped en las últimas 2 semanas Parámetros de laboratorio

6. Paciente con cualquier valor de laboratorio fuera de rango definido como se muestra a continuación. Las evaluaciones de hematología se deben realizar ≥7 días después de cualquier transfusión de sangre o productos sanguíneos y ≥14 días después de cualquier dosis de factor de crecimiento hematológico.

   • Creatinina sérica > 1,5 x límite superior normal (ULN) y/o depuración de creatinina (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, o medida) < 50 ml/min

7. Función hepática inadecuada demostrada por

   • bilirrubina sérica ≥ 3 veces los límites superiores del rango normal (LSN) o
   • alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 3 veces el ULN o
   • aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 3 veces el ULN o
   • AST o ALT ≥5 veces el LSN en presencia de compromiso hepático por leucemia

   Historial Médico y Medicamentos Concomitantes:

8. QTcF > 470 mseg confirmado en el ECG de cribado o síndrome de QT largo congénito
9. Recibir un tratamiento contra el cáncer en investigación al mismo tiempo o dentro de los 14 días o cinco vidas medias del fármaco original o cualquier metabolito activo antes del inicio del tratamiento con EP0042. Los pacientes pueden recibir hidroxiurea durante todo el período de selección y durante los 2 primeros ciclos del tratamiento del estudio.
10. Cualquier evidencia de afecciones cardíacas o respiratorias, sistémicas, inestables o no compensadas, graves o no controladas, que hagan que el paciente no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro la seguridad del paciente.
11. Náuseas y vómitos refractarios actuales, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal (GI), resección del estómago, resección extensa del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica como el bypass gástrico.
12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas), infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). No es necesario realizar pruebas para el estado de VHB o VHC a menos que esté clínicamente indicado o el paciente tenga antecedentes de infección por VHB o VHC.
13. Hipersensibilidad a EP0042 o D -α-tocoferol polietilenglicol succinato (TPGS)

14. Enfermedad maligna distinta a la que se trata en este estudio, con las siguientes excepciones:

    • Neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento del estudio
    • Cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados
    • Cualquier malignidad que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento
    • Carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo
15. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
16. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor (a juicio del investigador) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (los procedimientos mínimamente invasivos como la broncoscopia, la biopsia del tumor, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor). y no son excluyentes)
17. Pacientes con antecedentes o padecimientos actuales de enfermedades psiquiátricas graves como manía, depresión maníaca o psicosis.
18. Mujeres embarazadas, con probabilidad de quedar embarazadas o lactantes (donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación)