Исследование по оценке безопасности и переносимости EP0042

Критерии включения:

Общий:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет, на момент получения информированного согласия, с гистологическим или цитологическим подтверждением распространенного злокачественного новообразования.
2. Способность понимать и давать письменное информированное согласие перед любыми специфическими для исследования процедурами, отбором проб или анализами, включая доступ к архивной опухолевой ткани
3. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
4. Достаточная продолжительность жизни, позволяющая пациенту завершить как минимум 1 цикл (28 дней) периода лечения.
5. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 при скрининге

6. По мнению исследователя, все другие соответствующие медицинские состояния должны быть хорошо контролируемыми и стабильными в течение как минимум 28 дней до первого введения исследуемого препарата.

   Только часть A (фаза эскалации):

7. Пациенты с патологически подтвержденным/задокументированным ОМЛ или МДС, как это определено в рекомендациях European LeukaemiaNet (ELN) 2017 г., или CMML, как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у которых возник рецидив или рефрактерность к предыдущей терапии.

   Только часть B (пациенты расширенной когорты):

8. Пациенты с патологически подтвержденным/документально подтвержденным ОМЛ, как это определено в рекомендациях European LeukaemiaNet (ELN) 2017 г., которые либо отказываются от стандартной терапии, либо не подходят для нее, либо не поддаются лечению, либо имеют рецидив после первоначального лечения, с не более чем 3 предшествующими линии терапии. Предшествующая линия терапии определяется как:

   • Лечение для достижения ремиссии антрациклином/цитарабином (например, «3+7» даунорубицин 60 мг/м2 [3 дня/цикл] плюс цитарабин 100-200 мг/м2 [7 дней/цикл], +/-мидостаурин

     • милотарг и включая CPX-351, FLAG-ida или аналогичные интенсивные схемы).
   • Низкие дозы цитарабина или гипометилирующих агентов (азацитидин или децитабин)
   • Лечение моноблоками ингибиторов FLT3 (квизартиниб, гилтеритиниб, креноланиб) при рецидиве заболевания
   • Трансплантация (аллогенная) при активном заболевании.

   Следующее не считается предшествующей терапией:

   • Циклы консолидации, включая циклы с мидостаурином, милотаргом или квизартинибом
   • Трансплантация (аллогенная) проводится в период ремиссии. Другие предшествующие виды лечения могут быть обсуждены с медицинским монитором для рассмотрения.

   Приблизительно 20 поддающихся оценке пациентов будут включены с FLT-3 ITD AML и приблизительно 10 поддающихся оценке пациентов с FLT-3 AML дикого типа, оба подтверждены местными лабораториями в течение 28 дней до введения дозы.

   Контрацепция:

9. Пациенты женского пола должны либо не иметь детородного потенциала, либо должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции с момента скрининга до 6 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата.
10. Пациенты мужского пола должны использовать двойную барьерную контрацепцию с момента включения в курс лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

В исследование не включаются пациенты с любым из следующих признаков:

Изучаемое заболевание и предшествующее противораковое лечение:

1. Подозрение на метастазы в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы, которые являются симптоматическими или не лечатся или требуют текущей терапии
2. Острый промиелоцитарный лейкоз (FAB:M3)
3. Системная противораковая терапия исследуемого заболевания в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. (Сопутствующая гидроксимочевина приемлема и будет разрешена в течение периода скрининга и в течение первых 2 циклов исследуемого лечения)
4. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения, которые не снизились по крайней мере до степени 1 по CTCAE. Исключениями из этого являются алопеция или определенная токсичность, связанная с лечением 2 степени, которая, по мнению исследователя, не должна исключать пациента.
5. Трансплантация (аллогенная или аутологическая) в течение последних 90 дней или активная иммуносупрессивная терапия реакции «трансплантат против хозяина» в течение последних 2 недель Лабораторные параметры

6. Пациент с любыми лабораторными значениями вне допустимого диапазона, определенными, как показано ниже. Гематологические оценки должны проводиться через ≥7 дней после любого переливания крови или продуктов крови и через ≥14 дней после любой дозы гематологического фактора роста.

   • Креатинин сыворотки > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) и/или клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный) < 50 мл/мин

7. Неадекватная функция печени, о чем свидетельствует

   • сывороточный билирубин в ≥3 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или
   • аланинаминотрансфераза (АЛТ) в ≥3 раз выше ВГН или
   • аспартатаминотрансфераза (АСТ) в ≥3 раз выше ВГН или
   • АСТ или АЛТ в ≥5 раз выше ВГН при поражении печени лейкемией

   История болезни и сопутствующие лекарства:

8. Подтвержденный интервал QTcF > 470 мс при скрининговой ЭКГ или врожденный синдром удлиненного интервала QT
9. Одновременное получение исследуемого противоракового лечения или в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения либо исходного препарата, либо любого активного метаболита до начала лечения EP0042. Пациенты могут получать гидроксимочевину в течение всего периода скрининга и в течение первых 2 циклов исследуемого лечения.
10. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных или текущих нестабильных или некомпенсированных респираторных или сердечных заболеваний, которые делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу безопасность пациента.
11. Текущая рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), резекция желудка, обширная резекция тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость или желудочные ограничения и бариатрические операции, такие как шунтирование желудка.
12. Известный анамнез инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется), активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС). Тестирование на статус HBV или HCV не требуется, если нет клинических показаний или у пациента в анамнезе инфекция HBV или HCV.
13. Гиперчувствительность к EP0042 или D-α-токоферол полиэтиленгликоль сукцинату (TPGS)

14. Злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечится в этом исследовании, со следующими исключениями:

    • Злокачественные новообразования, пролеченные радикально и не рецидивировавшие в течение 2 лет до начала исследуемого лечения.
    • Полностью удаленный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи
    • Любое злокачественное новообразование, считающееся индолентным и никогда не требующее терапии
    • Полностью удаленная карцинома in situ любого типа
15. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности, соблюдения процедур клинического исследования или интерпретации результатов исследования.
16. Любая серьезная хирургическая процедура (по мнению исследователя) в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата (минимально инвазивные процедуры, такие как бронхоскопия, биопсия опухоли, введение устройства для доступа к центральной вене и введение зонда для кормления, не считаются серьезной операцией). и не являются исключением)
17. Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями, такими как мания, маниакально-депрессивный психоз или психоз, в анамнезе или в настоящее время страдают от них.
18. Беременные, способные забеременеть или кормящие женщины (где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности)