Undersøgelse for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​EP0042

Inklusionskriterier:

Generel:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år, på tidspunktet for informeret samtykke, med histologisk eller cytologisk bekræftelse af en fremskreden malignitet
2. Evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke før undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser, herunder adgang til arkivtumorvæv
3. Evne til at sluge og beholde oral medicin
4. Tilstrækkelig forventet levetid til at patienten kan gennemføre mindst 1 cyklus (28 dage) af behandlingsperioden.
5. ECOG Performance Status på 0, 1 eller 2 ved screening

6. Efter investigators mening skal alle andre relevante medicinske tilstande være velbehandlede og stabile i mindst 28 dage før første administration af forsøgslægemidlet

   Kun del A (eskaleringsfase):

7. Patienter med patologisk bekræftet/dokumenteret AML eller MDS, som defineret af 2017 European LeukaemiaNet (ELN) anbefalinger, eller CMML, som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, som har fået tilbagefald fra eller er refraktære over for tidligere behandling

   Kun del B (Ekspansionskohortepatienter):

8. Patienter med patologisk bekræftet/dokumenteret AML, som defineret af 2017 European LeukaemiaNet (ELN) anbefalingerne, som enten afslår eller er uegnede til standardbehandling, eller som er refraktære over for eller har fået tilbagefald efter indledende behandling, med højst 3 tidligere terapilinjer. En tidligere behandlingslinje er defineret som:

   • Behandling for at inducere remission med anthracyclin/cytarabin (f.eks. '3+7' daunorubicin 60 mg/m2 [3 dage/cyklus] plus cytarabin 100-200 mg/m2 [7 dage/cyklus], +/-midostaurin

     • mylotarg og inklusive CPX-351, FLAG-ida eller lignende intensive regimer).
   • Lavdosis cytarabin eller hypomethylerende midler (azacitidin eller decitabin)
   • Behandling med single agent FLT3-hæmmere (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) for recidiverende sygdom
   • Transplantation (allogen) ved aktiv sygdom.

   Følgende betragtes ikke som en tidligere behandlingslinje:

   • Konsolideringscyklusser inklusive dem med midostaurin eller mylotarg eller quizartinib
   • Transplantation (allogen) givet under remission. Andre tidligere behandlinger kan diskuteres med lægemonitoren til overvejelse.

   Ca. 20 evaluerbare patienter vil blive inkluderet med FLT-3 ITD AML og ca. 10 evaluerbare patienter med FLT-3 vildtype AML, begge bekræftet af lokale laboratorier inden for 28 dage før dosering

   Svangerskabsforebyggelse:

9. Kvindelige patienter bør enten være i ikke-fertil alder eller skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder fra screening indtil 6 måneder efter administration af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Mandlige patienter skal bruge dobbeltbarriere prævention fra indskrivning til behandling og i 6 måneder efter administration af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

Patienter med nogen af ​​følgende vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

Sygdom under undersøgelse og tidligere kræftbehandling:

1. Mistænkte hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser, der er symptomatiske eller ubehandlede, eller som kræver aktuel behandling
2. Akut promyelocytisk leukæmi (FAB:M3)
3. Systemisk anti-cancerterapi for sygdommen under undersøgelse inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. (Samtidig hydroxyurinstof er acceptabelt og vil være tilladt i hele screeningsperioden og under de første 2 cyklusser af undersøgelsesbehandlingen)
4. Igangværende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger, som ikke er reduceret til mindst CTCAE Grad 1. Undtagelser herfra er alopeci eller visse grad 2 behandlingsrelaterede toksiciteter, som efter investigators opfattelse ikke bør udelukke patienten.
5. Transplantation (allogen eller autolog) inden for de sidste 90 dage eller på aktiv immunsuppressiv terapi for graft versus host sygdom inden for de sidste 2 uger Laboratorieparametre

6. Patient med laboratorieværdier uden for området defineret som vist nedenfor. Hæmatologiske evalueringer skal udføres ≥7 dage fra enhver blod- eller blodprodukttransfusion og ≥14 dage fra enhver dosis af hæmatologisk vækstfaktor.

   • Serumkreatinin > 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) og/eller kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel eller målt) < 50 ml/min.

7. Utilstrækkelig leverfunktion som vist ved

   • serum bilirubin ≥3 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) eller
   • alaninaminotransferase (ALT) ≥3 gange ULN eller
   • aspartataminotransferase (AST) ≥3 gange ULN eller
   • AST eller ALT ≥5 gange ULN ved tilstedeværelse af leverpåvirkning af leukæmi

   Sygehistorie og samtidig medicin:

8. Bekræftet QTcF > 470 msek ved screening EKG eller medfødt langt QT-syndrom
9. Modtagelse af en forsøgsbehandling mod kræft samtidigt eller inden for 14 dage eller fem halveringstider af enten moderlægemidlet eller enhver aktiv metabolit før påbegyndelse af behandling med EP0042. Patienter kan modtage hydroxyurinstof i hele screeningsperioden og under de første 2 cyklusser af undersøgelsesbehandlingen.
10. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe patientsikkerheden i fare
11. Aktuel refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker gastrointestinal (GI) funktion, re-sektion af maven, omfattende tyndtarmsre-sektion, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion, eller gastriske restriktioner og bariatrisk kirurgi såsom gastrisk bypass.
12. Kendt historie med human immundefektvirusinfektion (HIV) (test er ikke påkrævet), aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion. Testning for HBV- eller HCV-status er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret, eller patienten har en historie med HBV- eller HCV-infektion
13. Overfølsomhed over for EP0042 eller D-α-Tocopherol polyethylenglycol succinat (TPGS)

14. Anden ondartet sygdom end den, der behandles i denne undersøgelse, med følgende undtagelser:

    • Maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år forud for undersøgelsesbehandlingen
    • Fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft
    • Enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet behandling
    • Fuldstændig resekeret carcinom in situ af enhver type
15. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forhindre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer, overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer eller fortolkning af undersøgelsesresultater
16. Enhver større kirurgisk procedure (efter investigators vurdering) inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (minimalt invasive procedurer såsom bronkoskopi, tumorbiopsi, indsættelse af en central venøs adgangsanordning og indsættelse af en ernæringssonde betragtes ikke som større operationer og er ikke ekskluderende)
17. Patienter med en anamnese med eller i øjeblikket lider af alvorlige psykiatriske sygdomme som mani, maniodepression eller psykoser
18. Gravide, sandsynligvis gravide eller ammende kvinder (hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil graviditetens ophør)