Allocetra-OTS dans COVID-19, Phase II
Une étude ouverte multicentrique, évaluant l'innocuité et l'efficacité préliminaire d'Allocetra-OTS pour le traitement et la prévention de la détérioration des défaillances d'organes chez les patients sévères et critiques atteints de COVID-19 et de dysfonction respiratoire
Il s'agit d'une étude multicentrique en ouvert évaluant l'innocuité d'Allocetra-OTS, chez jusqu'à 24 sujets atteints de COVID-19 sévère et de dysfonctionnement respiratoire. Des sujets, qui seront identifiés comme souffrant du COVID-19, seront recrutés.
Après la signature d'un consentement éclairé par le patient et, dans les 24 + 6 heures suivant l'heure d'éligibilité (heure 0), le jour 1, les sujets receveurs éligibles recevront une administration intraveineuse (IV) unique du produit expérimental comme décrit ci-dessous.
Les sujets seront hospitalisés pour COVID-19, et plus tard selon les indications médicales. Après l'administration du produit expérimental (IP) (Jour 1), les sujets seront suivis pour des évaluations d'efficacité et d'innocuité pendant 28 jours.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Justification de l'étude
COVID-19, le nom donné au syndrome clinique associé au virus nouvellement reconnu SARS-CoV-2, est devenu pandémique avec une mortalité estimée entre 1-4% et des complications chez les patients hospitalisés entraînant jusqu'à 15-25% d'hospitalisation admissions admises à l'unité de soins intensifs (USI).
Le terme "tempête de cytokines" évoque des images saisissantes d'un système immunitaire qui a mal tourné et d'une réponse inflammatoire incontrôlable. Le terme a attiré l'attention du public et de la communauté scientifique et est de plus en plus utilisé à la fois dans les médias populaires et dans la littérature scientifique. En effet, quelques publications ont indiqué qu'une partie importante des complications du COVID-19 sont liées à la tempête de cytokines (Huang et al. Lancet 2020, Mehta et al. Lancet 2020).
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de septicémie avec Allocetra-OTS (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT03925857) nous avons observé que l'administration d'Allocetra-OTS aux patients atteints de septicémie était sûre et avait un effet immunomodulateur significatif, conduisant à la résolution de la tempête de cytokines chez ces patients. Il y avait des indications que ce traitement pourrait également être efficace, sur la base de comparaisons avec la prédiction du score de mortalité et les témoins historiques appariés, et la résolution du dysfonctionnement organique par rapport aux témoins historiques appariés.
Une étude récente publiée par Zou et al (Lancet 2020) a montré une augmentation des risques de décès à l'hôpital chez ces patients COVID-19 associés à un âge plus avancé et à un score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) plus élevé à l'admission.
Pris ensemble, chez les patients atteints de COVID-19 sévère, il peut y avoir un mécanisme d'action immunologique sous-jacent comparable à celui que nous avons récemment démontré dans la septicémie ; c'est une voie hyper-inflammatoire associée à une mortalité accrue. Par conséquent, une étude de 5 patients a été conçue pour déterminer la sécurité de ce traitement chez les patients atteints de COVID-19 sévère et a été approuvée par le Comité d'éthique du ministère de la Santé. Sur la base du protocole approuvé, les résultats cliniques intermédiaires de cet essai montrent que le médicament est sûr et prometteur.
Étudier le design
Il s'agit d'une étude multicentrique en ouvert évaluant l'innocuité d'Allocetra-OTS, chez jusqu'à 24 patients adultes atteints de COVID-19 sévère et de dysfonctionnement respiratoire. Des sujets, qui seront identifiés comme souffrant du COVID-19, seront recrutés.
Après avoir signé un consentement éclairé par le patient et, dans les 24 + 6 heures suivant l'heure d'éligibilité (heure 0), le jour 1, les sujets bénéficiaires éligibles recevront une administration intraveineuse (IV) unique du produit expérimental comme décrit ci-dessous :
● Traitement Allocetra-OTS à 140 x 106 ±20 % cellules/kg de poids corporel (poids corporel de dépistage) dans 375 ml de solution de lactate de Ringer.
Les sujets seront suivis pour des évaluations d'efficacité et d'innocuité pendant 28 jours après l'administration du produit expérimental.
Les sujets seront hospitalisés pour COVID-19, et plus tard selon les indications médicales. Après l'administration IP (jour 1), les sujets seront suivis pour des évaluations d'efficacité et de sécurité pendant 28 jours. Le nombre de visites pour les sujets participant à cette étude sera les jours 3, 5, 7 ± 1, 14 ± 2 et 28 ± 2. Les visites des jours 7 et 14 peuvent se faire via zoom ou téléphone.
Intervention de l'étude, voie d'administration et forme posologique
Allocetra-OTS est une thérapie cellulaire composée de cellules apoptotiques précoces du donneur.
Classification des patients [National Institutes of Health (NIH)] - www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/management-of-covid-19/
En général, les adultes atteints de COVID-19 peuvent être regroupés dans les catégories de gravité de maladie suivantes :
- Infection asymptomatique ou pré-symptomatique : personnes dont le test de dépistage du SRAS-CoV-2 est positif par un test virologique utilisant un diagnostic moléculaire (par exemple, une réaction en chaîne par polymérase) ou un test antigénique, mais qui ne présentent aucun symptôme.
- Maladie bénigne : personnes qui présentent l'un des divers signes et symptômes de la COVID-19 (par exemple, fièvre, toux, mal de gorge, malaise, maux de tête, douleurs musculaires) sans essoufflement, dyspnée ou imagerie thoracique anormale.
- Maladie modérée : personnes présentant des signes de maladie des voies respiratoires inférieures par évaluation clinique ou imagerie et saturation en oxygène (SpO2) ≥ 94 % dans l'air ambiant au niveau de la mer.
- Maladie grave : personnes ayant une fréquence respiratoire > 30 respirations par minute, une SpO2 < 94 % dans l'air ambiant au niveau de la mer, un rapport entre la pression partielle artérielle d'oxygène et la fraction d'oxygène inspiré (PaO2/FiO2) < 300 mmHg, ou des infiltrats pulmonaires > 50%
- Maladie grave : personnes souffrant d'insuffisance respiratoire, de choc septique et/ou de dysfonctionnement de plusieurs organes.
Norme de soins (SOC)
Le SOC pour COVID-19 sera conforme aux normes institutionnelles. Le SOC institutionnel peut inclure Clexane, des agents antiviraux tels que Remdesivir, des corticostéroïdes ou d'autres agents.
Médicaments concomitants
Médicaments interdits : Agents immunosuppresseurs importants avant de développer le COVID-19, y compris les corticostéroïdes chroniques > 10 mg/jour, l'azathioprine, la cyclosporine, le cyclophosphamide et tout traitement biologique.
Les médicaments SOC connus pour traiter le COVID-19 ; L'hydroxychloroquine, la chloroquine et l'azithromycine ne sont pas connues pour avoir une interaction possible avec Allocetra-OTS. Les agents antiviraux non plus.
Conditions médicales concomitantes
En dehors des patients atteints d'une tumeur ou d'une maladie organique en phase terminale, les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires ou le diabète sont autorisées.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Ashkelon, Israël, 7830604
- Pas encore de recrutement
- Barzilai Medical Center
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Contact:
- Shlomo L Maayan, Prof.
- Numéro de téléphone: +972-537678965
- E-mail: shlomom@bmc.gov.il
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Jerusalem, Israël, 91120
- Recrutement
- Hadassah Medical Center
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Chercheur principal:
- Peter V van Heerden, MD
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Tel Aviv, Israël, 6423906
- Pas encore de recrutement
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Contact:
- Ronen Ben-Ami, Prof.
- Numéro de téléphone: +972-3-697-4347
- E-mail: ronenba@tlvmc.gov.il
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Jusqu'à vingt-quatre sujets, hommes ou femmes > 18 ans et < 80 ans diagnostiqués avec COVID-19, tels que définis ci-dessous :
- Confirmation en laboratoire de l'infection par le SRAS-COV2 par amplification en chaîne par polymérase à transcription inverse (RT-PCR) à partir de n'importe quelle source d'échantillonnage diagnostique.
- Patients classés comme graves ou critiques selon la classification de gravité des NIH.
- Tous les patients seront traités par un médecin traitant avec S.C. Clexane, à une dose minimale de 40 mg par jour
Maladie avec au moins un des éléments suivants :
- Infiltrats radiographiques par imagerie (radiographie pulmonaire, scanner, etc.), OU
- SpO2 ≤ 94 % à l'air ambiant, OU
- Nécessitant de l'oxygène supplémentaire, avec un rapport P/F ≤350, ≥150
- Consentement éclairé écrit signé par le patient.
Critère d'exclusion:
- Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser des mesures contraceptives acceptables pendant toute la durée de l'étude.
- Combiné avec d'autres défaillances d'organes (besoin d'un soutien d'organe sans respirateur), y compris une maladie rénale chronique sévère de stade 4 ou nécessitant une dialyse (c.-à-d. taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30)
- Patients atteints d'une tumeur maligne, d'autres maladies systémiques graves et d'une psychose.
- Patients qui participent à d'autres essais cliniques ou qui sont traités avec des agents expérimentaux susceptibles de contredire cet essai (c'est-à-dire des produits biologiques)
- Co-infection du VIH, tuberculose.
- État immunodéprimé connu ou médicaments connus pour être immunosuppresseurs (voir les médicaments concomitants interdits à la page suivante).
- Patients intubés (en raison de l'incapacité de signer un consentement éclairé)
- Patients avec un rapport P/F ou S/F <150 ou un changement du statut d'éligibilité se manifestant par une baisse rapide du rapport P/F entre le statut d'éligibilité et l'administration réelle du médicament.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: COVID-19 [feminine]
Jusqu'à 24 sujets, hommes ou femmes > 18 ans et < 80 ans diagnostiqués avec un dysfonctionnement respiratoire et COVID-19, tels que définis dans les critères d'éligibilité, et traités avec une dose intraveineuse unique du produit expérimental Allocetra-OTS comme détaillé dans le Rubrique intervention.
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Allocetra-OTS est une thérapie cellulaire composée de cellules apoptotiques précoces du donneur, comprenant une suspension cellulaire allogénique mononucléaire enrichie avec au moins 40 % de cellules apoptotiques précoces.
La suspension est préparée avec une solution de lactate de Ringer et administrée IV.
Il est conservé à 2-8°C jusqu'à 20+25 minutes avant la perfusion et à température ambiante ensuite.
Chaque dose contient 140x10E6 ± 20 % de cellules/kg de poids corporel du receveur (au dépistage) dans un volume total de 375 mL dans un pack de transfert qui subit une irradiation et est administré via un filtre ajusté à l'aide d'une pompe volumétrique, à un taux de départ de 48 mL/heure avec une augmentation graduelle toutes les 15-25 minutes de 15 mL/heure jusqu'à un débit maximal de 102 mL/heure.
L'intervention de l'étude doit être terminée dans les 72 heures suivant la fin du processus de fabrication.
Pendant l'administration du produit, aucun autre liquide IV tel que le lactate de Ringer ou une solution saline normale ne sera administré en parallèle, sauf indication médicale en raison d'une déplétion volémique.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la sécurité en déterminant le nombre de participants avec des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (SAE)
Délai: 28 jours de suivi
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Taux d'incidence et gravité de tout événement indésirable (EI) et événement indésirable grave (SAE)
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28 jours de suivi
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité préliminaire : Récupération de COVID-19 telle que déterminée par PCR négative ou asymptomatique selon la classification NIH pour la gravité de la maladie
Délai: 28 jours de suivi
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La récupération de la COVID-19 sera déterminée par les mesures suivantes : Le pourcentage de sujets déclarant « Asymptomatique » selon la classification NIH et le nombre de jours pour atteindre cette classification, et/ou Le pourcentage de sujets négatifs pour l'ARN du SRAS-CoV-2 (par PCR) et le nombre de jours pour la clairance virale (résultats PCR négatifs) |
28 jours de suivi
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Mortalité
Délai: 28 jours de suivi
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Taux d'incidence de la mortalité quelle qu'en soit la cause
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28 jours de suivi
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Efficacité préliminaire : Évaluer la prévention de la détérioration respiratoire associée au COVID-19 en mesurant le rapport PaO2/FiO2
Délai: Les jours 3, 5, 7, 14 et 28 pendant 28 jours de suivi
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La fonction respiratoire sera évaluée en mesurant le rapport de la pression partielle artérielle d'oxygène à la fraction d'oxygène inspiré (PaO2/FiO2). Les patients avec un rapport PaO2/FiO2 < 300 mmHg sont considérés comme des patients sévères. • Le rapport PaO2/FiO2 et son changement par rapport à la valeur de référence seront mesurés les jours 3, 5, 7, 14 et 28. |
Les jours 3, 5, 7, 14 et 28 pendant 28 jours de suivi
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Hospitalisation
Délai: 28 jours de suivi
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Jours cumulés en unité de soins intensifs (USI) ou en USI COVID-19 ou en service COVID-19 et/ou à l'hôpital.
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28 jours de suivi
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Soutien de la vie
Délai: 28 jours de suivi
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Nombre de jours sans ventilateur.
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28 jours de suivi
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État clinique selon la nouvelle classification des patients du NIH pour la gravité de la maladie
Délai: 28 jours de suivi
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Changement par rapport à la ligne de base de la nouvelle classification des patients du NIH pour la gravité de la maladie.
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28 jours de suivi
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Statut clinique par NEWS2
Délai: 28 jours de suivi
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Changement par rapport au niveau de référence du score national d'alerte précoce (NEWS2).
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28 jours de suivi
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Mesures de soutien : pourcentage de sujets rapportant chaque cote de gravité sur une échelle ordinale à 7 points
Délai: 28 jours de suivi
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Pourcentage de sujets rapportant chaque cote de gravité sur une échelle ordinale à 7 points au jour 28 comme suit : Décès. Hospitalisé, sous ventilation mécanique invasive ou oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Hospitalisé, sous ventilation non invasive ou appareils à haut débit d'oxygène. Hospitalisé, nécessitant de l'oxygène supplémentaire. Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire. Non hospitalisé, limitation des activités. Non hospitalisé, pas de limitations d'activités. |
28 jours de suivi
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Mesures de support : amélioration de la cote de gravité sur une échelle ordinale à 7 points
Délai: 28 jours de suivi
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Temps d'amélioration d'une catégorie depuis l'admission en utilisant cette échelle ordinale en 7 points, comme suit : Décès. Hospitalisé, sous ventilation mécanique invasive ou oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Hospitalisé, sous ventilation non invasive ou appareils à haut débit d'oxygène. Hospitalisé, nécessitant de l'oxygène supplémentaire. Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire. Non hospitalisé, limitation des activités. Non hospitalisé, pas de limitations d'activités. |
28 jours de suivi
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Dégagement des virus
Délai: Dans les 28 jours de suivi, testé les jours 14 et 28
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évaluation de la clairance du virus par PCR (Négatif pour l'ARN du SARS-CoV-2) aux jours 14 et 28 (si non négatif avant).
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Dans les 28 jours de suivi, testé les jours 14 et 28
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Exploratoire : Cytokines/chimiokines sériques et facteurs immunomodulateurs
Délai: 28 jours de suivi
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Les concentrations sériques (pg/ml) de cytokines, de chimiokines, de complément, de facteurs de croissance hématopoïétiques et d'autres facteurs immunomodulateurs (y compris HMGB1) seront mesurées avant et après la perfusion d'Allocetra-OTS et périodiquement tout au long des 28 jours de suivi.
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28 jours de suivi
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Exploratoire : numération globulaire complète
Délai: 28 jours de suivi
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Des numérations globulaires différentielles seront effectuées avant et après la perfusion d'Allocetra-OTS et périodiquement tout au long des 28 jours de suivi.
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28 jours de suivi
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Exploratoire : Niveaux d'histone et d'ADN acellulaire
Délai: 28 jours de suivi
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Les taux plasmatiques d'histone et d'ADN sans cellule seront mesurés avant et après la perfusion d'Allocetra-OTS et périodiquement tout au long des 28 jours de suivi.
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28 jours de suivi
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dror Mevorach, MD, Hadassah Medical Organization
- Chercheur principal: Peter V van Heerden, MD, Hadassah Medical Organization
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- DM004
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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