Évaluer la dose maximale tolérée (DMT), l'innocuité et l'efficacité du CPI-613® (Devimistat) plus hydroxychloroquine chez les patients atteints de sarcome à cellules claires des tissus mous en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de signer le consentement. Pour les patients de moins de 18 ans, le consentement d'un parent ou d'un tuteur et l'assentiment approprié du patient seront obtenus.
2. Les patients doivent être âgés de ≥ 2 ans.
3. Statut de performance de Karnofsky (> 60). Pour les enfants et les adolescents, l'état de performance de Lansky doit être réalisé et converti en indice de performance de Karnofsky à l'aide du tableau de conversion de l'Annexe IV : Tableau de conversion de l'état de performance.
4. Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1.

5. La partie de phase I de l'étude (partie de recherche de dose) inclura des patients atteints de sarcome à cellules claires en rechute ou réfractaire et d'autres sarcomes en rechute ou réfractaires à fusion positive, comme documenté par le rapport de pathologie officiel de l'établissement de diagnostic ou du laboratoire commercial.

   Les patients atteints de sarcome d'Ewing (EWS) peuvent également être inscrits uniquement dans la phase I de l'étude. Les patients de la phase 1 de l'étude avec EWS auront progressé après au moins une ligne antérieure de traitement standard et les patients atteints de tumeurs positives à la fusion TRK auront reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de TRK. Les patients doivent avoir un sarcome à cellules claires en rechute ou réfractaire pour la phase II de l'étude, définie comme une récidive de la maladie après ou n'ayant pas réussi à obtenir une réponse à au moins un traitement antérieur. Le diagnostic de sarcome à cellules claires doit être documenté par un rapport de pathologie officiel de l'établissement de diagnostic ou du laboratoire commercial, y compris la présence d'une translocation caractéristique telle que t(12;22)(q13;q12).

6. Les hommes fertiles et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent s'engager à s'abstenir de rapports sexuels ou à utiliser deux formes de contraception très efficaces à partir du moment du consentement éclairé, pendant le traitement et pendant les 180 jours (femmes et hommes) suivant le dernière dose de devimistat. Une forme de contraception hautement efficace est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, la méthode à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin.
7. Exigences fonctionnelles des organes :

Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

1. Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/mm3

   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)

   Fonction rénale adéquate définie comme :

   • Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ou

   • Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

   Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme Femme 2 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1,0 1,0 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4

   ≥ 16 ans 1,7 1,4 Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG en utilisant les données de taille et de taille de l'enfant publiées par le CDC.

   La fonction hépatique adéquate est définie comme :

   • Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge

   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN

   • SGOT (AST) ≤ 2,5 fois la LSN
   • Albumine sérique ≥ 2 g/dL

   Une fonction neurologique adéquate est définie comme :

   • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits s'ils sont sous anticonvulsivants et bien contrôlés.

   Tension artérielle adéquate.

   Critère d'exclusion:

   1. Avoir reçu une autre chimiothérapie dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude ou une immunothérapie (à base d'anticorps) dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude.
   2. Pour qui un traitement anticancéreux potentiellement curatif est disponible.
   3. êtes enceinte ou allaitez.
   4. Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants du devimistat ou de l'hydroxychloroquine.
   5. Avoir toute autre condition médicale ou psychologique, jugée par le médecin comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer ou à participer au traitement.
   6. Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
   7. Patients présentant un déficit connu en G6PD.
   8. Patients atteints d'une maladie rétinienne sous-jacente connue.
   9. Avoir des complications graves de malignité menaçant immédiatement le pronostic vital, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
   10. Sont incapables de prendre des médicaments par voie orale OU ont un syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée, vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité du traitement à l'étude.
   11. Utilisation de médicaments à haut risque allongeant l'intervalle QT et patients ayant des antécédents de torsades de pointes.
   12. Toxicité non résolue d'un traitement antérieur qui n'a pas réussi à se résoudre en CTCAE ≤ grade 1 ou toxicité de base à l'exception de l'alopécie
   13. Antécédents de maladie cardiovasculaire instable ou en détérioration au cours des 6 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : angor instable ou infarctus du myocarde, AVC/accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV, ou arythmies cliniquement significatives non contrôlées.
   14. Allongement marqué à l'inclusion de l'intervalle QT/QTc (exposition répétée d'un intervalle QTc > 480 ms pour les hommes et les femmes)
   15. Refus ou incapacité d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 pendant le traitement à l'étude.
   16. Les patients prenant simultanément du tamoxifène sont exclus en raison d'une toxicité oculaire accrue avec l'hydroxychloroquine