Para evaluar la dosis máxima tolerada (MTD), la seguridad y la eficacia de CPI-613® (Devimistat) más hidroxicloroquina en pacientes con sarcoma de células claras de tejido blando en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Capaz de entender y firmar el consentimiento. Para pacientes menores de 18 años, se obtendrá el consentimiento de un padre o tutor y el asentimiento apropiado del paciente.
2. Los pacientes deben tener una edad ≥ 2 años.
3. Estado funcional de Karnofsky (> 60). Para pacientes niños y adolescentes, se debe realizar el estado funcional de Lansky y convertirlo al estado funcional de Karnofsky utilizando la tabla de conversión en el Apéndice IV: Tabla de conversión del estado funcional.
4. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1.

5. La parte de la fase I del estudio (parte de búsqueda de dosis) incluirá pacientes con sarcoma de células claras en recaída o refractario y otros sarcomas en recaída o refractarios con fusión positiva según lo documentado por el informe patológico oficial de la institución de diagnóstico o laboratorio comercial.

   Los pacientes con sarcoma de Ewing (EWS) también pueden inscribirse únicamente en la parte de la fase I del estudio. Los pacientes en la parte de la fase 1 del estudio con EWS habrán progresado después de al menos una línea previa de terapia estándar y los pacientes con tumores positivos para la fusión de TRK habrán recibido terapia previa con un inhibidor de TRK. Los pacientes deben tener sarcoma de células claras en recaída o refractario para la parte de la fase II del estudio, definido como una recurrencia de la enfermedad después o sin haber logrado una respuesta a al menos una terapia previa. El diagnóstico de sarcoma de células claras debe documentarse mediante un informe patológico oficial de la institución que realiza el diagnóstico o del laboratorio comercial, incluida la presencia de una translocación característica como t(12;22)(q13;q12).

6. Los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben comprometerse a abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el tratamiento y durante los 180 días (mujeres y hombres) posteriores al última dosis de devimistat. Una forma altamente eficaz de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, método de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina.
7. Requisitos de función de órganos:

Función adecuada de la médula ósea definida como:

1. Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1.000/mm3

   • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)

   Función renal adecuada definida como:

   • Aclaramiento de creatinina o TFG de radioisótopos ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o

   • Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

   Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Hombre Mujer 2 a < 6 años 0,8 0,8 6 a < 10 años 1,0 1,0 10 a < 13 años 1,2 1,2 13 a < 16 años 1,5 1,4

   ≥ 16 años 1,7 1,4 Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.

   La función hepática adecuada se define como:

   • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad

   • SGPT (ALT) ≤2,5 veces el ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 veces el ULN
   • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL

   La función neurológica adecuada se define como:

   • Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados.

   Presión arterial adecuada.

   Criterio de exclusión:

   1. Haber recibido otra quimioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del estudio o inmunoterapia (basada en anticuerpos) dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio.
   2. Para quienes existe una terapia anticancerosa potencialmente curativa.
   3. Está embarazada o amamantando.
   4. Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de devimistat o hidroxicloroquina.
   5. Tiene cualquier otra condición médica o psicológica, que el médico considere que probablemente interfiera con la capacidad del sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el tratamiento.
   6. Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
   7. Pacientes con deficiencia conocida de G6PD.
   8. Pacientes con enfermedad retiniana subyacente conocida.
   9. Tiene complicaciones graves de malignidad que amenazan inmediatamente la vida, como sangrado incontrolable, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.
   10. No puede tomar medicamentos orales O tiene síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea, vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad del tratamiento del estudio.
   11. Uso de fármacos prolongadores del QT de alto riesgo y pacientes con antecedentes de torsades de pointes.
   12. Toxicidad no resuelta de la terapia previa que no se ha resuelto a CTCAE ≤ grado 1 o toxicidad basal con la excepción de la alopecia
   13. Antecedentes de enfermedad cardiovascular inestable o en deterioro dentro de los 6 meses previos a la selección, incluidos, entre otros, los siguientes: angina inestable o infarto de miocardio, ACV/accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA], o Arritmias clínicamente significativas no controladas.
   14. Marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (exhibición repetida de un intervalo QTc >480 ms para pacientes masculinos y femeninos)
   15. No querer o no poder evitar el uso concomitante de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 durante el tratamiento del estudio.
   16. Los pacientes que reciben tamoxifeno concomitantemente están excluidos debido al aumento de la toxicidad ocular con hidroxicloroquina