Ocena maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), bezpieczeństwa i skuteczności CPI-613® (Devimistat) plus hydroksychlorochina u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie jasnokomórkowym mięsakiem tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć i podpisać zgodę. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 18 lat wymagana jest zgoda rodzica lub opiekuna oraz odpowiednia zgoda pacjenta.
2. Pacjenci muszą być w wieku ≥ 2 lat.
3. Stan sprawności Karnofsky'ego (> 60). W przypadku dzieci i młodzieży należy przeprowadzić ocenę stanu sprawności Lansky'ego i przeliczyć ją na stan sprawności według Karnofsky'ego, korzystając z tabeli przeliczeniowej w Załączniku IV: Wykres konwersji stanu sprawności.
4. Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1.

5. Część I fazy badania (część polegająca na ustaleniu dawki) obejmie pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie mięsakiem jasnokomórkowym i innymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie mięsakami z dodatnim wynikiem fuzji, zgodnie z oficjalnym raportem patologicznym sporządzonym przez instytucję diagnostyczną lub laboratorium komercyjne.

   Pacjenci z mięsakiem Ewinga (EWS) mogą być włączeni tylko do fazy I części badania. Pacjenci z EWS w fazie 1 badania będą mieli progresję po co najmniej jednej wcześniejszej linii standardowej terapii, a pacjenci z nowotworami z fuzją TRK otrzymają wcześniejszą terapię inhibitorem TRK. Pacjenci muszą mieć nawracającego lub opornego na leczenie mięsaka jasnokomórkowego w fazie II badania, zdefiniowanego jako nawrót choroby po lub po nieudanej odpowiedzi na co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Rozpoznanie mięsaka jasnokomórkowego musi być udokumentowane oficjalnym raportem patologicznym z instytucji diagnozującej lub laboratorium komercyjnego, w tym obecnością charakterystycznej translokacji, takiej jak t(12;22)(q13;q12).

6. Płodni mężczyźni i ich partnerki będące kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, w trakcie leczenia oraz przez 180 dni (kobiety i mężczyźni) po ostatnia dawka dewimistatu. Za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji uważa się hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metodę podwójnej bariery (np.
7. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako:

1. Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania)

   Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

   • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lub

   • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

   Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyzna Kobieta 2 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1,0 1,0 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4

   ≥ 16 lat 1,7 1,4 Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli wyprowadzono ze wzoru Schwartza służącego do szacowania GFR na podstawie danych dotyczących wzrostu i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.

   Odpowiednia funkcja wątroby jest zdefiniowana jako:

   • Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku

   • SGPT (ALT) ≤2,5 razy GGN

   • SGOT (AST) ≤2,5-krotność GGN
   • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl

   Odpowiednia funkcja neurologiczna jest zdefiniowana jako:

   • Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani.

   Odpowiednie ciśnienie krwi.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Otrzymał inną chemioterapię w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badanej terapii lub immunoterapię (opartą na przeciwciałach) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badanej terapii.
   2. Dla kogo dostępna jest potencjalnie lecznicza terapia przeciwnowotworowa.
   3. Są w ciąży lub karmią piersią.
   4. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników dewimistatu lub hydroksychlorochiny.
   5. Mieć jakąkolwiek inną chorobę lub stan psychiczny, uznany przez lekarza za mogący wpływać na zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody, współpracy lub udziału w leczeniu.
   6. Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
   7. Pacjenci ze znanym niedoborem G6PD.
   8. Pacjenci z rozpoznaną podstawową chorobą siatkówki.
   9. Mają bezpośrednio zagrażające życiu, ciężkie powikłania choroby nowotworowej, takie jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
   10. nie są w stanie przyjmować leków doustnie LUB mają zespół złego wchłaniania lub inne niekontrolowane dolegliwości żołądkowo-jelitowe (np. nudności, biegunka, wymioty), które mogą zaburzać biodostępność badanego leku.
   11. Stosowanie leków wydłużających odstęp QT wysokiego ryzyka i pacjentów z torsades de pointes w wywiadzie.
   12. Nierozwiązana toksyczność z wcześniejszej terapii, która nie ustąpiła do stopnia CTCAE ≤ 1 lub toksyczności wyjściowej, z wyjątkiem łysienia
   13. Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby sercowo-naczyniowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi: niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego, CVA/udar, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA], lub niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu.
   14. Znaczne wydłużenie początkowego odstępu QT/QTc (powtarzające się występowanie odstępu QTc >480 ms zarówno u pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej)
   15. Niechęć lub niezdolność do uniknięcia jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 podczas leczenia badanym lekiem.
   16. Pacjenci przyjmujący jednocześnie tamoksyfen są wykluczeni ze względu na zwiększoną toksyczność oczną hydroksychlorochiny