For å evaluere maksimalt tolerert dose (MTD), sikkerhet og effekt av CPI-613® (Devimistat) pluss hydroksyklorokin hos pasienter med residiverende eller refraktært klarcellet sarkom i bløtvev

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå og signere samtykket. For pasienter under 18 år vil samtykke fra en forelder eller verge og passende samtykke fra pasienten innhentes.
2. Pasienter må være ≥ 2 år.
3. Karnofsky ytelsesstatus ( > 60). For barn og ungdomspasienter bør Lansky ytelsesstatus utføres og konverteres til Karnofsky ytelsesstatus ved å bruke konverteringstabellen i vedlegg IV: Konverteringsdiagram for ytelsesstatus.
4. Tilstedeværelse av målbar sykdom per RECIST v1.1.

5. Fase I-delen av studien (dosefinnende delen) vil inkludere pasienter med residiverende eller refraktær klarcellet sarkom og andre fusjonspositive residiverende eller refraktære sarkomer som dokumentert av offisiell patologirapport fra diagnostiseringsinstitusjonen eller det kommersielle laboratoriet.

   Pasienter med Ewing Sarcoma (EWS) kan også registreres kun i fase I-delen av studien. Pasienter i fase 1-delen av studien med EWS vil ha progrediert etter minst én tidligere linje med standardbehandling, og pasienter med TRK-fusjonspositive svulster vil ha fått tidligere behandling med en TRK-hemmer. Pasienter må ha residiverende eller refraktært klarcellet sarkom for fase II-delen av studien, definert som et tilbakefall av sykdom etter eller ikke har oppnådd respons på minst én tidligere behandling. Diagnose av klarcellet sarkom må dokumenteres ved offisiell patologirapport fra diagnostiseringsinstitusjonen eller det kommersielle laboratoriet, inkludert tilstedeværelse av en karakteristisk translokasjon som t(12;22)(q13;q12).

6. Fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må samtykke i å avstå fra samleie eller å bruke to svært effektive former for prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, under behandlingen og i 180 dager (kvinner og menn) etter siste dose devimistat. En svært effektiv form for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterin utstyr, dobbelbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), eller sterilisering av mannlig partner.
7. Krav til organfunksjon:

Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

1. For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning:

   • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering)

   Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 60mL/min/1,73 m2 eller

   • Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

   Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann Kvinne 2 til < 6 år 0,8 0,8 6 til < 10 år 1,0 1,0 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

   ≥ 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR ved bruk av barnelengde- og staturdata publisert av CDC.

   Tilstrekkelig leverfunksjon er definert som:

   • Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder

   • SGPT (ALT) ≤2,5 ganger ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 ganger ULN
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL

   Tilstrekkelig nevrologisk funksjon er definert som:

   • Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de får krampestillende og godt kontrollert.

   Tilstrekkelig blodtrykk.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Har mottatt annen kjemoterapi innen 14 dager etter oppstart av studieterapi eller immunterapi (antistoffbasert) innen 28 dager etter oppstart av studieterapi.
   2. For hvem potensielt kurativ kreftbehandling er tilgjengelig.
   3. Er gravid eller ammer.
   4. Har kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i devimistat eller hydroksyklorokin.
   5. Har andre medisinske eller psykologiske tilstander, som av legen anses å være sannsynlig å forstyrre en persons evne til å signere informert samtykke, samarbeide eller delta i behandlingen.
   6. Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
   7. Pasienter med kjent G6PD-mangel.
   8. Pasienter med kjent underliggende retinal sykdom.
   9. Har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikasjoner av malignitet som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon.
   10. Er ikke i stand til å ta orale medisiner ELLER har malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré, oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til studiebehandlingen.
   11. Bruk av høyrisiko QT-forlengende legemidler og pasienter med en historie med torsades de pointes.
   12. Uløst toksisitet fra tidligere behandling som ikke har gått over til CTCAE ≤ grad 1 eller baseline toksisitet med unntak av alopecia
   13. Anamnese med ustabil eller forverret kardiovaskulær sykdom i løpet av de siste 6 månedene før screening, inkludert men ikke begrenset til følgende: ustabil angina eller hjerteinfarkt, CVA/slag, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV, eller ukontrollerte klinisk signifikante arytmier.
   14. Markert grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervall (gjentatt utstilling av QTc-intervall >480 ms for både mannlige og kvinnelige pasienter)
   15. Uvillig eller ute av stand til å unngå samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere under studiebehandling.
   16. Pasienter som samtidig tar tamoxifen er ekskludert på grunn av økt okulær toksisitet med hydroksyklorokin