Vyhodnotit maximálně tolerovanou dávku (MTD), bezpečnost a účinnost CPI-613® (Devimistat) Plus Hydroxychlorochin u pacientů s relapsem nebo refrakterním sarkomem z průhledných buněk měkké tkáně

Kritéria pro zařazení:

1. Umět porozumět a podepsat souhlas. U pacientů mladších 18 let bude získán souhlas rodiče nebo opatrovníka a příslušný souhlas pacienta.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 2 roky.
3. Stav výkonu podle Karnofského (> 60). U dětí a dospívajících pacientů by měl být proveden výkonnostní stav Lansky a převeden na výkonnostní stav Karnofsky pomocí převodní tabulky v Příloze IV: Konverzní tabulka stavu výkonnosti.
4. Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1.

5. Část studie fáze I (část pro zjištění dávky) bude zahrnovat pacienty s relabujícím nebo refrakterním sarkomem z jasných buněk a jinými fúzně pozitivními relabujícími nebo refrakterními sarkomy, jak je dokumentováno oficiální patologickou zprávou z diagnostické instituce nebo komerční laboratoře.

   Pacienti s Ewingovým sarkomem (EWS) mohou být také zařazeni pouze do fáze I části studie. Pacienti v části 1. fáze studie s EWS budou progredovat po alespoň jedné předchozí linii standardní terapie a pacienti s TRK fúzně-pozitivními tumory budou předtím léčeni inhibitorem TRK. Pacienti musí mít relabující nebo refrakterní sarkom z jasných buněk pro část fáze II studie, definovanou jako recidiva onemocnění po nebo po selhání dosažení odpovědi na alespoň jednu předchozí terapii. Diagnóza jasnobuněčného sarkomu musí být zdokumentována oficiální patologickou zprávou od diagnostické instituce nebo komerční laboratoře včetně přítomnosti charakteristické translokace, jako je t(12;22)(q13;q12).

6. Plodní muži a jejich partnerky, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během léčby a po dobu 180 dnů (ženy a muži) po jejím ukončení. poslední dávka devimistatu. Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérová metoda (např. syntetické kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo partnerská sterilizace.
7. Požadavky na funkci orgánů:

Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

1. U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně:

   • Absolutní periferní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3

   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením do studie)

   Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

   • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nebo

   • Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

   Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena 2 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let 1,0 1,0 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4

   ≥ 16 let 1,7 1,4 Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC.

   Adekvátní funkce jater je definována jako:

   • Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk

   • SGPT (ALT) ≤2,5násobek ULN

   • SGOT (AST) ≤ 2,5 násobek ULN
   • Sérový albumin ≥ 2 g/dl

   Adekvátní neurologická funkce je definována jako:

   • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni.

   Přiměřený krevní tlak.

   Kritéria vyloučení:

   1. Dostali jinou chemoterapii do 14 dnů od zahájení studijní terapie nebo imunoterapii (na bázi protilátek) do 28 dnů od zahájení studijní terapie.
   2. Pro koho je dostupná potenciálně kurativní protinádorová terapie.
   3. Jste těhotná nebo kojíte.
   4. Máte známou přecitlivělost na kteroukoli složku devimistatu nebo hydroxychlorochinu.
   5. Máte jakýkoli jiný zdravotní nebo psychologický stav, který lékař považuje za pravděpodobně narušující schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se účastnit léčby.
   6. Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí.
   7. Pacienti se známým deficitem G6PD.
   8. Pacienti se známým základním onemocněním sítnice.
   9. Mají bezprostředně život ohrožující závažné komplikace malignity, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.
   10. Nejsou schopni užívat perorální léky NEBO mají malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem, zvracení), který by mohl zhoršit biologickou dostupnost studijní léčby.
   11. Použití vysoce rizikových léků prodlužujících QT interval a pacientů s anamnézou torsades de pointes.
   12. Nevyřešená toxicita z předchozí léčby, která se nezměnila na CTCAE ≤ stupeň 1 nebo výchozí toxicitu s výjimkou alopecie
   13. Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se kardiovaskulárního onemocnění během předchozích 6 měsíců před screeningem, včetně, ale bez omezení na následující: nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, CVA/mrtvice, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA] nebo nekontrolované klinicky významné arytmie.
   14. Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (opakované zobrazení QTc intervalu > 480 ms u mužů i žen)
   15. Neochotný nebo neschopný se vyhnout současnému užívání silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 během studijní léčby.
   16. Pacienti současně užívající tamoxifen jsou vyloučeni z důvodu zvýšené oční toxicity hydroxychlorochinu