评估 CPI-613® (Devimistat) 加羟氯喹治疗复发或难治性软组织透明细胞肉瘤患者的最大耐受剂量 (MTD)、安全性和有效性

纳入标准：

1. 能够理解并签署同意书。 对于 18 岁以下的患者，将获得父母或监护人的同意以及患者的适当同意。
2. 患者年龄必须≥ 2 岁。
3. Karnofsky 性能状态（> 60）。 对于儿童和青少年患者，应执行 Lansky 体力状态，并使用附录 IV 中的转换表转换为 Karnofsky 体力状态：体能状态转换表。
4. 根据 RECIST v1.1 存在可测量疾病。

5. 研究的 I 期部分（剂量发现部分）将包括患有复发或难治性透明细胞肉瘤和其他融合阳性复发或难治性肉瘤的患者，这些患者由诊断机构或商业实验室的官方病理报告记录。

   尤文肉瘤 (EWS) 患者也可以仅参加研究的 I 期部分。 在 EWS 研究的第 1 阶段，患者将在至少接受过一次标准治疗后取得进展，而 TRK 融合阳性肿瘤患者将接受过 TRK 抑制剂治疗。 在研究的 II 期部分，患者必须患有复发或难治性透明细胞肉瘤，定义为疾病复发后或未能对至少一种先前的治疗产生反应。 透明细胞肉瘤的诊断必须由来自诊断机构或商业实验室的官方病理报告记录，包括存在特征性易位，例如 t(12;22)(q13;q12)。

6. 有生育能力的男性及其具有生殖潜力的女性伴侣，必须同意从给予知情同意时起、治疗期间和治疗后的 180 天内（女性和男性）停止性交或使用两种高效的避孕方法最后一剂 devimistat。 一种高效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、双重屏障方法（例如，合成避孕套、隔膜或带有杀精泡沫、乳膏或凝胶的宫颈帽）或男性伴侣绝育。
7. 器官功能要求：

足够的骨髓功能定义为：

1. 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：

   • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3

   • 血小板计数 ≥ 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）

   足够的肾功能定义为：

   • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 60mL/min/1.73 m2 或

   • 基于年龄/性别的血清肌酸酐如下：

   年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 女性 2 至 < 6 岁 0.8 0.8 6 至 < 10 岁 1.0 1.0 10 至 < 13 岁 1.2 1.2 13 至 < 16 岁 1.5 1.4

   ≥ 16 岁 1.7 1.4 本表中的肌酐阈值是根据 CDC 发布的儿童身长和身高数据估算 GFR 的 Schwartz 公式得出的。

   足够的肝功能定义为：

   • 胆红素（结合 + 未结合）≤ 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)

   • SGPT (ALT) ≤ ULN 的 2.5 倍

   • SGOT (AST) ≤ ULN 的 2.5 倍
   • 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL

   适当的神经功能定义为：

   • 如果服用抗惊厥药且控制良好，患有癫痫症的患者可以入组。

   适当的血压。

   排除标准：

   1. 在研究治疗开始后 14 天内接受过其他化疗或在研究治疗开始后 28 天内接受过免疫治疗（基于抗体）。
   2. 可获得潜在治愈性抗癌疗法的人群。
   3. 怀孕或哺乳。
   4. 已知对 devimistat 或羟氯喹的任何成分过敏。
   5. 有任何其他医学或心理状况，被医生认为可能会干扰受试者签署知情同意书、合作或参与治疗的能力。
   6. 感染不受控制的患者不符合条件。
   7. 已知有 G6PD 缺乏症的患者。
   8. 患有已知潜在视网膜疾病的患者。
   9. 有立即危及生命的严重恶性并发症，例如无法控制的出血、缺氧或休克肺炎和/或弥散性血管内凝血。
   10. 无法服用口服药物或患有吸收不良综合征或任何其他可能损害研究治疗药物生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻、呕吐）。
   11. 使用高危 QT 间期延长药物和有尖端扭转型室性心动过速病史的患者。
   12. 先前治疗未解决的毒性未能解决为 CTCAE ≤ 1 级或基线毒性，脱发除外
   13. 筛查前 6 个月内有不稳定或恶化的心血管疾病史，包括但不限于以下：不稳定型心绞痛或心肌梗塞、CVA/中风、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级，或不受控制的有临床意义的心律失常。
   14. QT/QTc 间期的基线显着延长（男性和女性患者的 QTc 间期均重复显示 >480 毫秒）
   15. 不愿或无法避免在研究治疗期间同时使用强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂。
   16. 由于羟氯喹眼部毒性增加，同时服用他莫昔芬的患者被排除在外