Avaliar a Dose Máxima Tolerada (MTD), Segurança e Eficácia de CPI-613® (Devimistat) Mais Hidroxicloroquina em Pacientes com Sarcoma de Células Claras Recidivante ou Refratário de Tecidos Moles

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e assinar o consentimento. Para pacientes com menos de 18 anos, será obtido o consentimento de um dos pais ou responsável e o consentimento apropriado do paciente.
2. Os pacientes devem ter idade ≥ 2 anos.
3. Estado de desempenho de Karnofsky (> 60). Para crianças e pacientes adolescentes, o estado de desempenho de Lansky deve ser realizado e convertido para o estado de desempenho de Karnofsky utilizando a tabela de conversão no Apêndice IV: Gráfico de conversão do estado de desempenho.
4. Presença de doença mensurável por RECIST v1.1.

5. A parte da fase I do estudo (porção de determinação da dose) incluirá pacientes com sarcoma de células claras recidivante ou refratário e outros sarcomas recidivantes ou refratários com fusão positiva, conforme documentado pelo relatório oficial de patologia da instituição diagnóstica ou laboratório comercial.

   Pacientes com sarcoma de Ewing (EWS) também podem ser inscritos apenas na fase I do estudo. Os pacientes na parte da fase 1 do estudo com EWS terão progredido após pelo menos uma linha anterior de terapia padrão e os pacientes com tumores TRK positivos para fusão terão recebido terapia anterior com um inibidor de TRK. Os pacientes devem ter sarcoma de células claras recidivante ou refratário para a fase II do estudo, definido como uma recorrência da doença após ou falha em obter uma resposta a pelo menos uma terapia anterior. O diagnóstico de sarcoma de células claras deve ser documentado por relatório de patologia oficial da instituição de diagnóstico ou laboratório comercial, incluindo a presença de uma translocação característica, como t(12;22)(q13;q12).

6. Homens férteis e suas parceiras mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o tratamento e por 180 dias (mulheres e homens) após o última dose de devimistate. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, método de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino.
7. Requisitos de função do órgão:

Função adequada da medula óssea definida como:

1. Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1.000/mm3

   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)

   Função Renal Adequada Definida como:

   • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 60mL/min/1,73 m2 ou

   • Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

   Idade Máxima Creatinina sérica (mg/dL) Masculino Feminino 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1,0 1,0 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4

   ≥ 16 anos 1,7 1,4 Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de estatura e comprimento de crianças publicados pelo CDC.

   A função hepática adequada é definida como:

   • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade

   • SGPT (ALT) ≤2,5 vezes o LSN

   • SGOT (AST) ≤2,5 vezes o LSN
   • Albumina sérica ≥ 2 g/dL

   A função neurológica adequada é definida como:

   • Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e estiverem bem controlados.

   Pressão arterial adequada.

   Critério de exclusão:

   1. Ter recebido outra quimioterapia dentro de 14 dias após o início da terapia em estudo ou imunoterapia (baseada em anticorpos) dentro de 28 dias após o início da terapia em estudo.
   2. Para quem a terapia anticancerígena potencialmente curativa está disponível.
   3. Está grávida ou amamentando.
   4. Têm hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do devimistate ou hidroxicloroquina.
   5. Ter qualquer outra condição médica ou psicológica, considerada pelo médico como provável que interfira na capacidade do sujeito de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do tratamento.
   6. Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
   7. Pacientes com deficiência conhecida de G6PD.
   8. Pacientes com doença retiniana subjacente conhecida.
   9. Tiver complicações graves de malignidade imediatamente fatais, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.
   10. São incapazes de tomar medicação oral OU têm síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia, vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do tratamento do estudo.
   11. Uso de medicamentos que prolongam o intervalo QT de alto risco e pacientes com história de torsades de pointes.
   12. Toxicidade não resolvida de terapia anterior que falhou em resolver para CTCAE ≤ grau 1 ou toxicidade basal, com exceção de alopecia
   13. Histórico de doença cardiovascular instável ou em deterioração nos últimos 6 meses antes da triagem, incluindo, entre outros: angina instável ou infarto do miocárdio, AVC/derrame, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV, ou arritmias clinicamente significativas não controladas.
   14. Prolongamento marcado da linha de base do intervalo QT/QTc (exibição repetida de um intervalo QTc > 480 ms para pacientes do sexo masculino e feminino)
   15. Relutante ou incapaz de evitar o uso concomitante de fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 durante o tratamento do estudo.
   16. Pacientes em uso concomitante de tamoxifeno são excluídos devido ao aumento da toxicidade ocular com hidroxicloroquina