Bewertung der maximal tolerierten Dosis (MTD), Sicherheit und Wirksamkeit von CPI-613® (Devimistat) plus Hydroxychloroquin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Klarzellsarkom des Weichgewebes

Einschlusskriterien:

1. Kann die Einwilligung verstehen und unterschreiben. Bei Patienten unter 18 Jahren wird die Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten und eine entsprechende Zustimmung des Patienten eingeholt.
2. Die Patienten müssen ≥ 2 Jahre alt sein.
3. Karnofsky-Leistungsstatus (> 60). Bei Kindern und jugendlichen Patienten sollte der Lansky-Leistungsstatus bestimmt und mithilfe der Umrechnungstabelle in Anhang IV: Leistungsstatus-Umrechnungstabelle in den Karnofsky-Leistungsstatus umgerechnet werden.
4. Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1.

5. Der Phase-I-Teil der Studie (Dosisfindungsteil) umfasst Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klarzelligem Sarkom und anderen fusionspositiven rezidivierenden oder refraktären Sarkomen, wie durch einen offiziellen Pathologiebericht der diagnostizierenden Einrichtung oder des kommerziellen Labors dokumentiert.

   Patienten mit Ewing-Sarkom (EWS) können auch nur in den Phase-I-Teil der Studie aufgenommen werden. Patienten im Phase-1-Teil der Studie mit EWS werden nach mindestens einer Vorserie einer Standardtherapie Fortschritte gemacht haben und Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren haben eine Vortherapie mit einem TRK-Inhibitor erhalten. Die Patienten müssen für den Phase-II-Teil der Studie ein rezidivierendes oder refraktäres klarzelliges Sarkom haben, definiert als ein Wiederauftreten der Krankheit nach oder ohne Ansprechen auf mindestens eine vorherige Therapie. Die Diagnose eines klarzelligen Sarkoms muss durch einen offiziellen pathologischen Bericht der diagnostizierenden Institution oder des kommerziellen Labors dokumentiert werden, einschließlich des Vorhandenseins einer charakteristischen Translokation wie t(12;22)(q13;q12).

6. Fruchtbare Männer und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Behandlung und für 180 Tage (Frauen und Männer) danach auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden letzte Dosis Devimistat. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners.
7. Anforderungen an die Organfunktion:

Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

1. Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

   • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3

   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)

   Angemessene Nierenfunktion definiert als:

   • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder

   • Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

   Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1,0 1,0 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

   ≥ 16 Jahre 1,7 1,4 Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Daten zu Länge und Statur von Kindern abgeleitet.

   Eine ausreichende Leberfunktion ist definiert als:

   • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter

   • SGPT (ALT) ≤2,5 mal ULN

   • SGOT (AST) ≤ 2,5 mal ULN
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dl

   Angemessene neurologische Funktion ist definiert als:

   • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind.

   Angemessener Blutdruck.

   Ausschlusskriterien:

   1. innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studientherapie eine andere Chemotherapie oder innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studientherapie eine Immuntherapie (antikörperbasiert) erhalten haben.
   2. Für die eine potenziell kurative Krebstherapie verfügbar ist.
   3. Schwanger sind oder stillen.
   4. eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Devimistat oder Hydroxychloroquin haben.
   5. Haben Sie einen anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Arztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Behandlung teilzunehmen.
   6. Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig.
   7. Patienten mit bekanntem G6PD-Mangel.
   8. Patienten mit bekannter Netzhauterkrankung.
   9. Unmittelbar lebensbedrohliche, schwere maligne Komplikationen wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung haben.
   10. Sie sind nicht in der Lage, orale Medikamente einzunehmen ODER haben ein Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte gastrointestinale Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall, Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
   11. Verwendung von Hochrisiko-QT-verlängernden Arzneimitteln und Patienten mit einer Vorgeschichte von Torsades de Pointes.
   12. Ungelöste Toxizität durch vorherige Therapie, die nicht auf CTCAE ≤ Grad 1 oder Ausgangstoxizität abgeklungen ist, mit Ausnahme von Alopezie
   13. Vorgeschichte einer instabilen oder sich verschlechternden kardiovaskulären Erkrankung innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt, CVA/Schlaganfall, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV, oder unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien.
   14. Deutliche Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (wiederholtes Auftreten eines QTc-Intervalls >480 ms bei männlichen und weiblichen Patienten)
   15. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren während der Studienbehandlung zu vermeiden.
   16. Patienten, die gleichzeitig Tamoxifen erhalten, sind aufgrund der erhöhten Augentoxizität von Hydroxychloroquin ausgeschlossen