För att utvärdera maximalt tolererad dos (MTD), säkerhet och effekt av CPI-613® (Devimistat) plus hydroxiklorokin hos patienter med återfall eller refraktärt klarcellssarkom i mjukvävnad

Inklusionskriterier:

1. Kunna förstå och underteckna samtycket. För patienter under 18 år kommer samtycke från en förälder eller vårdnadshavare och lämpligt samtycke från patienten att erhållas.
2. Patienterna måste vara ≥ 2 år gamla.
3. Karnofskys prestandastatus ( > 60). För barn och ungdomar bör Lansky prestationsstatus utföras och konverteras till Karnofsky prestationsstatus med hjälp av konverteringstabellen i bilaga IV: Konverteringsdiagram för prestationsstatus.
4. Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1.

5. Fas I-delen av studien (den dosfinnande delen) kommer att inkludera patienter med återfallande eller refraktärt klarcellssarkom och andra fusionspositiva återfallande eller refraktära sarkom enligt officiell patologirapport från den diagnostiserande institutionen eller det kommersiella laboratoriet.

   Patienter med Ewing Sarcoma (EWS) kan också registreras endast i fas I-delen av studien. Patienter i fas 1-delen av studien med EWS kommer att ha utvecklats efter minst en tidigare linje av standardterapi och patienter med TRK-fusionspositiva tumörer kommer att ha fått tidigare behandling med en TRK-hämmare. Patienter måste ha recidiverande eller refraktärt klarcellssarkom för fas II-delen av studien, definierat som ett återfall av sjukdom efter eller har misslyckats med att uppnå ett svar på minst en tidigare behandling. Diagnos av klarcellssarkom måste dokumenteras genom officiell patologirapport från den diagnostiserande institutionen eller kommersiella laboratoriet inklusive närvaro av en karakteristisk translokation såsom t(12;22)(q13;q12).

6. Fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda två mycket effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke, under behandlingen och i 180 dagar (kvinnor och män) efter sista dosen av devimistat. En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, dubbelbarriärmetod (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller halshatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner.
7. Organfunktionskrav:

Tillräcklig benmärgsfunktion definierad som:

1. För patienter med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan:

   • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3

   • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning)

   Adekvat njurfunktion Definieras som:

   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 60mL/min/1,73 m2 eller

   • Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

   Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) Man Kvinna 2 till < 6 år 0,8 0,8 6 till < 10 år 1,0 1,0 10 till < 13 år 1,2 1,2 13 till < 16 år 1,5 1,4

   ≥ 16 år 1,7 1,4 Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz-formeln för att uppskatta GFR med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

   Adekvat leverfunktion definieras som:

   • Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder

   • SGPT (ALT) ≤2,5 gånger ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 gånger ULN
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL

   Adekvat neurologisk funktion definieras som:

   • Patienter med krampanfall kan skrivas in om de får antikonvulsiva och välkontrollerade.

   Tillräckligt blodtryck.

   Exklusions kriterier:

   1. Har fått annan kemoterapi inom 14 dagar efter påbörjad studieterapi eller immunterapi (antikroppsbaserad) inom 28 dagar efter påbörjad studieterapi.
   2. För vilka potentiellt botande anticancerterapi är tillgänglig.
   3. Är gravid eller ammar.
   4. Har känd överkänslighet mot någon av komponenterna i devimistat eller hydroxiklorokin.
   5. Har något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd som av läkaren bedöms sannolikt störa en patients förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta eller delta i behandlingen.
   6. Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.
   7. Patienter med känd G6PD-brist.
   8. Patienter med känd underliggande retinal sjukdom.
   9. Har omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av malignitet såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation.
   10. Kan inte ta oral medicin ELLER har malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré, kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av studiebehandlingen.
   11. Användning av högrisk-QT-förlängande läkemedel och patienter med en historia av torsades de pointes.
   12. Olöst toxicitet från tidigare behandling som inte har lösts till CTCAE ≤ grad 1 eller baseline toxicitet med undantag för alopeci
   13. Historik med instabil eller försämrad hjärt-kärlsjukdom under de senaste 6 månaderna före screening inklusive men inte begränsat till följande: instabil angina eller hjärtinfarkt, CVA/stroke, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV, eller okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier.
   14. Markant baslinjeförlängning av QT/QTc-intervall (upprepad uppvisning av QTc-intervall >480 ms för både manliga och kvinnliga patienter)
   15. Ovillig eller oförmögen att undvika samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare eller hämmare under studiebehandlingen.
   16. Patienter som samtidigt tar tamoxifen exkluderas på grund av ökad okulär toxicitet med hydroxiklorokin