A maximálisan tolerált dózis (MTD), a CPI-613® (Devimistat) Plus hidroxiklorokin biztonságosságának és hatékonyságának értékelése olyan betegeknél, akiknél a lágyszövetek kiújult vagy refrakter tiszta sejtszarkómája van.

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni és aláírni a hozzájárulást. A 18 évesnél fiatalabb betegek esetében a szülő vagy gondviselő beleegyezése és a beteg megfelelő hozzájárulása szükséges.
2. A betegek életkora legalább 2 év.
3. Karnofsky teljesítmény állapota (> 60). Gyermekek és serdülőkorú betegek esetében meg kell határozni a Lansky-teljesítmény-státuszt, és át kell alakítani Karnofsky-teljesítmény-státusra a IV. függelék: Teljesítményállapot-konverziós táblázat átváltási táblázatának felhasználásával.
4. Mérhető betegség jelenléte a RECIST v1.1 szerint.

5. A vizsgálat I. fázisú része (dóziskereső rész) a kiújult vagy refrakter tiszta sejtes szarkómában és más fúziós pozitív visszaeső vagy refrakter szarkómában szenvedő betegeket foglalja magában, amint azt a diagnosztizáló intézmény vagy kereskedelmi laboratórium hivatalos patológiai jelentése dokumentálja.

   Ewing-szarkómában (EWS) szenvedő betegek is csak a vizsgálat I. fázisába vonhatók be. A vizsgálat 1. fázisában részt vevő EWS-ben szenvedő betegek legalább egy korábbi standard terápia után előrehaladtak, a TRK fúziós pozitív daganatokban szenvedő betegek pedig előzetesen TRK-gátló kezelést kaptak. A betegeknek relapszusos vagy refrakter tiszta sejtszarkómával kell rendelkezniük a vizsgálat II. fázisában, amelyet a betegség legalább egy korábbi kezelést követő vagy nem reagáló kiújulásaként határoztak meg. A tiszta sejtszarkóma diagnózisát a diagnosztizáló intézmény vagy kereskedelmi laboratórium hivatalos patológiai jelentésével kell dokumentálni, beleértve a jellegzetes transzlokáció jelenlétét, mint például a t(12;22)(q13;q12).

6. Termékeny férfiaknak és partnereiknek, akik reproduktív képességű nőstények, meg kell állapodniuk abban, hogy tartózkodnak a szexuális kapcsolattól, vagy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a beleegyezés időpontjától, a kezelés alatt és a kezelést követő 180 napig (nőstények és férfiak). utolsó adag devimistat. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formája a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciók, tapaszok, méhen belüli eszközök, kettős korlátos módszer (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel) vagy a férfi partner sterilizálása.
7. Szervműködési követelmények:

A csontvelő megfelelő működése a következőképpen definiálható:

1. Olyan szolid daganatos betegeknél, akiknél nem ismert csontvelő érintettség:

   • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)

   Megfelelő vesefunkció meghatározása:

   • Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 60mL/perc/1,73 m2 vagy

   • A szérum kreatininszint kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

   Életkor Maximális szérum kreatinin (mg/dl) Férfi Nő 2 és < 6 év között 0,8 0,8 6 és < 10 év között 1,0 1,0 10 és < 13 év között 1,2 1,2 13 és < 16 év között 1,5 1,4

   ≥ 16 év 1,7 1,4 Az ebben a táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak, a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

   A megfelelő májfunkció meghatározása a következő:

   • Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN)

   • SGPT (ALT) ≤ az ULN 2,5-szerese

   • SGOT (AST) ≤ az ULN 2,5-szerese
   • Szérum albumin ≥ 2 g/dl

   A megfelelő neurológiai funkció meghatározása:

   • A görcsrohamban szenvedő betegeket akkor lehet besorolni, ha görcsoldó szereket szednek és jól kontrollálják őket.

   Megfelelő vérnyomás.

   Kizárási kritériumok:

   1. A vizsgálati terápia megkezdését követő 14 napon belül más kemoterápiában vagy (antitest alapú) immunterápiában részesült a vizsgálati terápia megkezdését követő 28 napon belül.
   2. Akik számára elérhető a potenciálisan gyógyító rákellenes terápia.
   3. Terhesek vagy szoptatnak.
   4. Ha ismert túlérzékenysége a devimistát vagy a hidroxiklorokin bármely összetevőjével szemben.
   5. Bármilyen egyéb olyan egészségügyi vagy pszichológiai állapota van, amelyről az orvos úgy ítéli meg, hogy befolyásolhatja az alanynak a tájékozott beleegyezését, az együttműködést vagy a kezelésben való részvételét.
   6. A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak.
   7. Ismert G6PD-hiányban szenvedő betegek.
   8. Ismert retina alapbetegségben szenvedő betegek.
   9. A rosszindulatú daganatok azonnali életveszélyes, súlyos szövődményei, mint például ellenőrizetlen vérzés, hipoxiával vagy sokkkal járó tüdőgyulladás és/vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció.
   10. Nem tud szájon át szedni gyógyszert, VAGY felszívódási szindrómában szenved, vagy bármilyen más kontrollálatlan gasztrointesztinális betegségben szenved (pl. hányinger, hasmenés, hányás), amely ronthatja a vizsgálati kezelés biológiai hozzáférhetőségét.
   11. Magas kockázatú QT-megnyújtó gyógyszerek alkalmazása és olyan betegek, akiknek kórtörténetében torsades de pointes szerepel.
   12. Korábbi kezelésből származó megoldatlan toxicitás, amely nem oldódott CTCAE ≤ 1. fokozatú vagy kiindulási toxicitásra, az alopecia kivételével
   13. Instabil vagy súlyosbodó szív- és érrendszeri betegség a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapban, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: instabil angina vagy miokardiális infarktus, CVA/stroke, Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály, vagy nem kontrollált, klinikailag jelentős aritmiák.
   14. A QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása (480 ms-nál nagyobb QTc-intervallum ismételt kimutatása férfi és női betegeknél egyaránt)
   15. Nem hajlandó vagy nem tudja elkerülni az erős CYP3A4 induktorok vagy gátlók egyidejű alkalmazását a vizsgálati kezelés során.
   16. Az egyidejűleg tamoxifent szedő betegek a hidroxiklorokin fokozott szemtoxicitása miatt kizártak.