Om de maximaal getolereerde dosis (MTD), veiligheid en werkzaamheid van CPI-613® (Devimistat) plus hydroxychloroquine te evalueren bij patiënten met recidiverend of refractair heldercellig sarcoom van zacht weefsel

Inclusiecriteria:

1. In staat om de toestemming te begrijpen en te ondertekenen. Voor patiënten <18 jaar oud is toestemming van een ouder of voogd en passende toestemming van de patiënt vereist.
2. Patiënten moeten ≥ 2 jaar oud zijn.
3. Prestatiestatus Karnofsky (> 60). Voor kinderen en adolescenten dient de Lansky-prestatiestatus te worden uitgevoerd en omgerekend naar de Karnofsky-prestatiestatus met behulp van de conversietabel in bijlage IV: Conversietabel prestatiestatus.
4. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.

5. Het fase I-gedeelte van het onderzoek (dosisbepalingsgedeelte) omvat patiënten met recidiverend of refractair heldercellig sarcoom en andere fusie-positieve recidiverende of refractaire sarcomen, zoals gedocumenteerd door een officieel pathologierapport van de diagnosticerende instelling of het commerciële laboratorium.

   Patiënten met Ewing-sarcoom (EWS) kunnen ook worden ingeschreven in alleen het fase I-gedeelte van het onderzoek. Patiënten in het fase 1-gedeelte van het onderzoek met EWS zullen progressie hebben gemaakt na ten minste één eerdere lijn van standaardtherapie en patiënten met TRK-fusie-positieve tumoren zullen eerdere therapie met een TRK-remmer hebben gekregen. Patiënten moeten recidiverend of refractair heldercellig sarcoom hebben voor het fase II-gedeelte van het onderzoek, gedefinieerd als een recidief van de ziekte volgend op of het niet hebben bereikt van een respons op ten minste één eerdere therapie. De diagnose van heldercellig sarcoom moet worden gedocumenteerd door een officieel pathologierapport van de diagnosticerende instelling of het commerciële laboratorium, inclusief de aanwezigheid van een kenmerkende translocatie zoals t(12;22)(q13;q12).

6. Vruchtbare mannen en hun partners die vruchtbaar vrouwelijk zijn, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens de behandeling en gedurende 180 dagen (vrouwen en mannen) na de laatste dosis devimistat. Een zeer effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, dubbele barrièremethode (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel) of sterilisatie van mannelijke partners.
7. Vereisten voor orgaanfuncties:

Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

1. Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg:

   • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3

   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)

   Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

   • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 of

   • Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

   Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw 2 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1,0 1,0 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4

   ≥ 16 jaar 1,7 1,4 De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de formule van Schwartz voor het schatten van de GFR met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

   Adequate leverfunctie wordt gedefinieerd als:

   • Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd

   • SGPT (ALT) ≤2,5 keer de ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 keer de ULN
   • Serumalbumine ≥ 2 g/dL

   Adequate neurologische functie wordt gedefinieerd als:

   • Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn.

   Adequate bloeddruk.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Andere chemotherapie hebben gekregen binnen 14 dagen na aanvang van de studietherapie of immunotherapie (gebaseerd op antilichamen) binnen 28 dagen na aanvang van de studietherapie.
   2. Voor wie potentieel curatieve therapie tegen kanker beschikbaar is.
   3. Zwanger bent of borstvoeding geeft.
   4. Overgevoeligheid hebben gekend voor een van de bestanddelen van devimistat of hydroxychloroquine.
   5. Een andere medische of psychologische aandoening hebben, waarvan de arts meent dat deze waarschijnlijk het vermogen van een proefpersoon verstoort om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken of deel te nemen aan de behandeling.
   6. Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
   7. Patiënten met bekende G6PD-deficiëntie.
   8. Patiënten met een bekende onderliggende netvliesaandoening.
   9. Onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van een maligniteit hebben, zoals ongecontroleerde bloedingen, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
   10. Niet in staat zijn om orale medicatie in te nemen OF malabsorptiesyndroom of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. misselijkheid, diarree, braken) hebben die de biologische beschikbaarheid van de onderzoeksbehandeling zou kunnen aantasten.
   11. Gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen met een hoog risico en patiënten met een voorgeschiedenis van torsades de pointes.
   12. Onopgeloste toxiciteit van eerdere therapie die niet is verdwenen naar CTCAE ≤ graad 1 of uitgangstoxiciteit, met uitzondering van alopecia
   13. Geschiedenis van onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: onstabiele angina of myocardinfarct, CVA/beroerte, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV, of ongecontroleerde klinisch significante aritmieën.
   14. Duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (herhaaldelijk vertonen van een QTc-interval >480 ms voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten)
   15. Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of -remmers tijdens de studiebehandeling niet willen of kunnen vermijden.
   16. Patiënten die gelijktijdig tamoxifen gebruiken, worden uitgesloten vanwege verhoogde oculaire toxiciteit met hydroxychloroquine