For at evaluere maksimalt tolereret dosis (MTD), sikkerhed og effektivitet af CPI-613® (Devimistat) plus hydroxychloroquin hos patienter med recidiverende eller refraktært klarcellet sarkom i blødt væv

Inklusionskriterier:

1. Kunne forstå og underskrive samtykket. For patienter under 18 år indhentes samtykke fra en forælder eller værge og passende samtykke fra patienten.
2. Patienterne skal være ≥ 2 år gamle.
3. Karnofsky præstationsstatus (> 60). For børn og unge patienter bør Lansky præstationsstatus udføres og konverteres til Karnofsky præstationsstatus ved hjælp af konverteringstabellen i appendiks IV: Konverteringsdiagram for præstationsstatus.
4. Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1.

5. Fase I-delen af ​​undersøgelsen (dosisfindende del) vil omfatte patienter med recidiverende eller refraktær klarcellet sarkom og andre fusionspositive recidiverende eller refraktære sarkomer som dokumenteret af officiel patologirapport fra den diagnosticerende institution eller kommercielle laboratorium.

   Patienter med Ewing Sarcoma (EWS) kan også kun tilmeldes fase I-delen af ​​undersøgelsen. Patienter i fase 1-delen af ​​studiet med EWS vil have udviklet sig efter mindst én tidligere linje med standardbehandling, og patienter med TRK-fusionspositive tumorer vil have modtaget tidligere behandling med en TRK-hæmmer. Patienter skal have recidiverende eller refraktært klarcellet sarkom i fase II-delen af ​​undersøgelsen, defineret som et tilbagefald af sygdom efter eller ikke har opnået respons på mindst én tidligere behandling. Diagnose af klarcellet sarkom skal dokumenteres ved officiel patologirapport fra den diagnosticerende institution eller kommercielle laboratorium, herunder tilstedeværelse af en karakteristisk translokation såsom t(12;22)(q13;q12).

6. Fertile mænd og deres partnere, som er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge to yderst effektive former for prævention fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under behandlingen og i 180 dage (kvinder og mænd) efter sidste dosis devimistat. En yderst effektiv form for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlige partnere.
7. Organfunktionskrav:

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

1. Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering:

   • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3

   • Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)

   Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:

   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 60mL/min/1,73 m2 eller

   • Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

   Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand Kvinde 2 til < 6 år 0,8 0,8 6 til < 10 år 1,0 1,0 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

   ≥ 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-tærskelværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR ved brug af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

   Tilstrækkelig leverfunktion er defineret som:

   • Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder

   • SGPT (ALT) ≤2,5 gange ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 gange ULN
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL

   Tilstrækkelig neurologisk funktion er defineret som:

   • Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får antikonvulsiva og er velkontrollerede.

   Tilstrækkeligt blodtryk.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Har modtaget anden kemoterapi inden for 14 dage efter påbegyndelse af studieterapi eller immunterapi (antistofbaseret) inden for 28 dage efter påbegyndelse af studieterapi.
   2. For hvem potentielt helbredende anticancerterapi er tilgængelig.
   3. Er gravid eller ammer.
   4. Har kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i devimistat eller hydroxychloroquin.
   5. Har enhver anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som lægen vurderer til at kunne forstyrre et forsøgspersons evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde eller deltage i behandlingen.
   6. Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede.
   7. Patienter med kendt G6PD-mangel.
   8. Patienter med kendt underliggende nethindesygdom.
   9. Har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikationer af malignitet såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation.
   10. Er ude af stand til at tage oral medicin ELLER har malabsorptionssyndrom eller andre ukontrollerede gastrointestinale tilstande (f.eks. kvalme, diarré, opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​studiebehandlingen.
   11. Brug af højrisiko QT-forlængende lægemidler og patienter med en historie med torsades de pointes.
   12. Uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, som ikke har forsvundet til CTCAE ≤ grad 1 eller baseline toksicitet med undtagelse af alopeci
   13. Anamnese med ustabil eller forværret kardiovaskulær sygdom inden for de foregående 6 måneder før screening, herunder men ikke begrænset til følgende: ustabil angina eller myokardieinfarkt, CVA/slagtilfælde, Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV, eller ukontrollerede klinisk signifikante arytmier.
   14. Markeret baseline forlængelse af QT/QTc-interval (gentagen udstilling af et QTc-interval >480 ms for både mandlige og kvindelige patienter)
   15. Uvillig eller ude af stand til at undgå samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere under undersøgelsesbehandling.
   16. Patienter, der samtidig får tamoxifen, er udelukket på grund af øget okulær toksicitet med hydroxychloroquin