Valutare la dose massima tollerata (MTD), la sicurezza e l'efficacia di CPI-613® (Devimistat) più idrossiclorochina in pazienti con sarcoma a cellule chiare recidivato o refrattario dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e firmare il consenso. Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, sarà ottenuto il consenso di un genitore o tutore e il consenso appropriato da parte del paziente.
2. I pazienti devono avere un'età ≥ 2 anni.
3. Karnofsky performance status ( > 60). Per i pazienti bambini e adolescenti, il performance status di Lansky deve essere eseguito e convertito in performance status di Karnofsky utilizzando la tabella di conversione nell'Appendice IV: tabella di conversione del performance status.
4. Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1.

5. La parte di fase I dello studio (parte di determinazione della dose) includerà pazienti con sarcoma a cellule chiare recidivante o refrattario e altri sarcomi recidivanti o refrattari positivi alla fusione, come documentato dal rapporto patologico ufficiale dell'istituto diagnostico o del laboratorio commerciale.

   Anche i pazienti con sarcoma di Ewing (EWS) possono essere arruolati solo nella parte di fase I dello studio. I pazienti nella parte di fase 1 dello studio con EWS avranno progredito dopo almeno una linea precedente di terapia standard e i pazienti con tumori positivi alla fusione TRK avranno ricevuto una terapia precedente con un inibitore TRK. I pazienti devono avere un sarcoma a cellule chiare recidivante o refrattario per la parte di fase II dello studio, definito come una recidiva della malattia in seguito o per il mancato raggiungimento di una risposta ad almeno una precedente terapia. La diagnosi di sarcoma a cellule chiare deve essere documentata dal rapporto patologico ufficiale dell'istituto diagnostico o del laboratorio commerciale, inclusa la presenza di una traslocazione caratteristica come t(12;22)(q13;q12).

6. Gli uomini fertili e le loro partner che sono donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante il trattamento e per i 180 giorni (femmine e maschi) successivi alla ultima dose di devimistat. Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodo a doppia barriera (ad es. Preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile.
7. Requisiti per la funzione degli organi:

Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

1. Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥ 1.000/mm3

   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)

   Funzionalità renale adeguata Definita come:

   • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o

   • Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

   Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1,0 1,0 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

   ≥ 16 anni 1,7 1,4 I valori di soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per stimare la velocità di filtrazione glomerulare utilizzando i dati sulla lunghezza e la statura del bambino pubblicati dal CDC.

   La funzione epatica adeguata è definita come:

   • Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età

   • SGPT (ALT) ≤2,5 volte l'ULN

   • SGOT (AST) ≤2,5 volte l'ULN
   • Albumina sierica ≥ 2 g/dL

   Una funzione neurologica adeguata è definita come:

   • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati.

   Pressione sanguigna adeguata.

   Criteri di esclusione:

   1. - Avere ricevuto altra chemioterapia entro 14 giorni dall'inizio della terapia in studio o immunoterapia (a base di anticorpi) entro 28 giorni dall'inizio della terapia in studio.
   2. Per i quali è disponibile una terapia antitumorale potenzialmente curativa.
   3. Sono incinte o allattano.
   4. Avere ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di devimistat o idrossiclorochina.
   5. Avere qualsiasi altra condizione medica o psicologica, ritenuta dal medico suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, collaborare o partecipare al trattamento.
   6. I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili.
   7. Pazienti con deficit noto di G6PD.
   8. Pazienti con malattia retinica sottostante nota.
   9. Avere immediatamente gravi complicazioni di malignità pericolose per la vita come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.
   10. Non essere in grado di assumere farmaci per via orale OPPURE avere una sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea, vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità del trattamento in studio.
   11. Uso di farmaci che prolungano l'intervallo QT ad alto rischio e pazienti con una storia di torsioni di punta.
   12. Tossicità irrisolta da terapia precedente che non è riuscita a risolversi a CTCAE ≤ grado 1 o tossicità basale ad eccezione dell'alopecia
   13. Anamnesi di malattia cardiovascolare instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti lo screening, inclusi ma non limitati a quanto segue: angina instabile o infarto miocardico, CVA/ictus, insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA], o aritmie clinicamente significative non controllate.
   14. Marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (esibizione ripetuta di un intervallo QTc >480 ms sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile)
   15. - Non volere o non essere in grado di evitare l'uso concomitante di forti induttori o inibitori del CYP3A4 durante il trattamento in studio.
   16. I pazienti che assumono contemporaneamente tamoxifene sono esclusi a causa dell'aumentata tossicità oculare con idrossiclorochina