Étude américaine de phase I sur ECT-001-CB chez des patients atteints de drépanocytose

Critère d'intégration:

1. Avoir ≥ 5-30 ans.
2. Avoir un diagnostic de SCD, avec le génotype βS/βS, βS/β0, βS/β+ ou βS/βC et suivi dans un centre d'excellence pour SCD avec au moins 2 ans de dossiers médicaux détaillés disponibles.

3. Avoir une maladie grave, c'est-à-dire avoir subi un ou plusieurs des événements suivants liés à la drépanocytose, malgré des mesures de soins de soutien appropriées (par ex. gestion de la douleur, prophylaxie à la pénicilline) :

   1. Crise vaso-occlusive (COV) sévère récurrente (≥ 2 épisodes/an au cours des 2 années précédentes) : un épisode de douleur d'une durée > 2 heures suffisamment grave pour nécessiter des soins dans un établissement médical. Notez que le priapisme qui dure> 2 heures et nécessite des soins dans un établissement médical est également considéré comme un COV. Pour répondre à ce critère, les sujets doivent soit avoir connu une défaillance de l'hydroxyurée à un moment quelconque dans le passé (défini comme > 1 COV ou ≥ 1 syndrome thoracique aigu (SCA) après avoir pris de l'hydroxyurée pendant ≥ 3 mois) ou doivent avoir une intolérance à l'hydroxyurée (définie comme incapacité à maintenir une dose adéquate d'hydroxyurée en raison d'une dépression médullaire ou d'une toxicité médicamenteuse grave [par ex. détresse gastro-intestinale, fatigue]).
   2. SCA (≥ 2 épisodes au total au cours des 2 années précédentes, avec au moins un épisode au cours de l'année écoulée), défini comme un événement aigu avec des symptômes de type pneumonie, une hypoxémie et la présence d'un nouvel infiltrat pulmonaire. Pour répondre à ce critère, les sujets doivent soit avoir connu un échec de l'hydroxyurée, soit présenter une intolérance à l'hydroxyurée, comme défini ci-dessus.
   3. Antécédents d'accident vasculaire cérébral manifeste, défini comme un déficit neurologique d'apparition soudaine durant plus de 24 heures accompagné de modifications cérébrales de l'IRM.
   4. les patients recevant des transfusions chroniques sont éligibles, à condition que les dossiers médicaux documentant l'un des critères de gravité ci-dessus soient disponibles avant le début du programme de transfusion.
4. Disponibilité d'une unité CB ≥ 6/8 correspondance HLA (lorsque A, B, C et DRB1 sont effectués à la résolution du niveau allélique) avec au moins un nombre de cellules CD34+ de 1,5 x 105/kg et un nombre total de cellules nucléées (TNC) de 1,5 x 107 /kg (avant congélation)
5. Avoir une fonction organique adéquate pour subir une HSCT myéloablative (conditionnement à toxicité réduite).
6. Avoir un statut de performance Lansky/Karnofsky ≥ 80.
7. Aucun donneur compatible HLA approprié et consentant n'est disponible.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de GCSH ou de thérapie génique.
2. Positif pour la présence du VIH-1 ou du VIH-2, du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC). (Notez que les patients qui ont été vaccinés contre l'hépatite B [anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positifs] ou les patients avec des anticorps anti-hépatite B et/ou anti-hépatite B-e positifs sont également éligibles à condition que la charge virale soit négative par amplification en chaîne par polymérase quantitative (qPCR ). Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C sont éligibles tant qu'ils ont une charge virale VHC négative par qPCR). Sérologie positive pour le virus T-lymphotrope humain-1 (HTLV-1), syphilis (rapid plasma reagin (RPR)), toxoplasmose.
3. Infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire cliniquement significative et active, déterminée par IP.
4. Une numération leucocytaire <2 × 10e9/L et/ou une numération plaquettaire <50 × 10e9/L.
5. Toute tumeur maligne antérieure ou actuelle ou myéloproliférative ou un trouble important de la coagulation ou de l'immunodéficience.

6. Maladie hépatique avancée, définie comme :

   1. Aspartate transaminase persistante, alanine transaminase ou valeur directe de la bilirubine> 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN); ou alors
   2. Cirrhose ou fibrose en pont; ou alors
   3. Temps de prothrombine initial ou temps de céphaline > 1,5 x LSN ; ou alors
   4. chez les patients chroniquement transfusés, une concentration hépatique en fer (LIC) ≥ 15 mg/g à l'imagerie par résonance magnétique [IRM] T2* du foie.
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <45 % et pour les patients sous transfusions chroniques un T2 cardiaque* < 10 ms en IRM.
8. Débit de filtration glomérulaire estimé au départ < 60 mL/min/1,73 m2.
9. Saturation en oxygène de base < 85 % sans oxygène supplémentaire (à l'exclusion des périodes de crise ou d'infection SCD).
10. Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) < 50 % de la valeur prévue (corrigée en fonction de l'hémoglobine et/ou du volume alvéolaire).
11. Toute contre-indication à l'anesthésie générale.
12. Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours suivant le dépistage.
13. Diagnostic d'un trouble psychiatrique significatif considéré comme l'IP qui pourrait sérieusement entraver la capacité du sujet à participer à l'étude.
14. Grossesse ou allaitement chez une femme en post-partum ou absence de contraception adéquate pour les patientes fertiles. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace depuis leur inscription jusqu'à au moins 6 mois après la perfusion du médicament. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une contraception efficace depuis l'inscription jusqu'à au moins 6 mois après la perfusion du médicament.
15. Une évaluation par le PI que le sujet ne se conformerait pas aux procédures d'étude décrites dans le protocole.
16. Toute condition anormale ou tout résultat de laboratoire considéré par le PI comme susceptible de modifier l'état du patient ou le résultat de l'étude.

Remarque : si un patient est hors plage pour tout critère d'exclusion numérique, l'IP est autorisé à répéter le dosage une fois pendant la période de sélection pour déterminer définitivement son éligibilité