USAs fase I-undersøgelse af ECT-001-CB hos patienter med seglcellesygdom

Inklusionskriterier:

1. Være ≥ 5-30 år.
2. Har en diagnose af SCD, med enten βS/βS, βS/β0, βS/β+ eller βS/βC genotype og fulgt på et center of excellence for SCD med mindst 2 års detaljerede tidligere medicinske journaler tilgængelige.

3. Har en alvorlig sygdom, dvs. har oplevet en eller flere af følgende SCD-relaterede hændelser, på trods af passende støttende foranstaltninger (f. smertebehandling, penicillinprofylakse):

   1. Tilbagevendende alvorlig vaso-okklusiv krise (VOC) (≥2 episoder/år i de foregående 2 år): en smerteepisode, der varer >2 timer, alvorlig nok til at kræve pleje på en medicinsk institution. Bemærk, at priapisme, der varer >2 timer og kræver pleje på en medicinsk facilitet, også betragtes som en VOC. For at opfylde dette kriterium skal forsøgspersoner enten have oplevet hydroxyurinstofsvigt på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden (defineret som >1 VOC eller ≥1 akut brystsyndrom (ACS) efter at have taget hydroxyurinstof i ≥3 måneder) eller skal have intolerance over for hydroxyurinstof (defineret som manglende evne til at blive opretholdt på en passende dosis hydroxyurinstof på grund af marvsuppression eller alvorlig lægemiddelinduceret toksicitet [f.eks. mave-tarmbesvær, træthed]).
   2. ACS (≥2 samlede episoder inden for de foregående 2 år, med mindst én episode inden for det seneste år), defineret som en akut hændelse med lungebetændelseslignende symptomer, hypoxæmi og tilstedeværelsen af ​​et nyt pulmonalt infiltrat. For at opfylde dette kriterium skal forsøgspersoner enten have oplevet hydroxyurinstofsvigt eller have intolerance over for hydroxyurinstof, som defineret ovenfor.
   3. Anamnese med et åbenlyst slagtilfælde, defineret som et pludseligt opstået neurologisk underskud, der varer mere end 24 timer, og som er ledsaget af cerebrale MR-ændringer.
   4. Patienter på kroniske transfusioner er berettigede, forudsat at medicinske journaler, der dokumenterer et eller flere af ovennævnte sværhedskriterier, er tilgængelige før påbegyndelse af transfusionsprogrammet.
4. Tilgængelighed af 1 CB-enhed ≥ 6/8 HLA-match (når A, B, C og DRB1 udføres ved opløsningen på allelniveau) med mindst CD34+ celletal 1,5 x 105/kg og total nukleerede celler (TNC) 1,5 x 107 /kg (indfrysning)
5. Har tilstrækkelig organfunktion til at gennemgå en myeloablativ (reduceret toksicitetskonditionering) HSCT.
6. Har en Lansky/Karnofsky præstationsstatus på ≥ 80.
7. En passende og villig HLA-matchet søskendedonor er ikke tilgængelig.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående HSCT eller genterapi.
2. Positiv for tilstedeværelse af HIV-1 eller HIV-2, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). (Bemærk, at patienter, der er blevet vaccineret mod hepatitis B [hepatitis B overflade-antistof (HBsAb)-positive] eller patienter med positive hepatitis B-kerne- og/eller hepatitis B-e-antistoffer, også er berettigede, forudsat at virusbelastningen er negativ ved kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) ). Patienter, der er positive for anti-hepatitis C-antistof, er berettigede, så længe de har en negativ HCV-virusbelastning ved qPCR). Positiv serologi for human T-lymfotropisk virus-1 (HTLV-1), syfilis (hurtig plasma reagin (RPR)), toxoplasmose.
3. Klinisk signifikant og aktiv bakteriel, viral, svampe- eller parasitisk infektion som bestemt af PI.
4. Et antal hvide blodlegemer <2 × 10e9/L og/eller blodpladetal <50 × 10e9/L.
5. Enhver tidligere eller nuværende malignitet eller myeloproliferativ eller en signifikant koagulations- eller immundefektsygdom.

6. Avanceret leversygdom, defineret som:

   1. Vedvarende aspartattransaminase, alanintransaminase eller direkte bilirubinværdi >5 gange den øvre grænse for normal (ULN); eller
   2. Cirrhose eller brodannende fibrose; eller
   3. Baseline protrombintid eller delvis tromboplastintid > 1,5 x ULN; eller
   4. hos kronisk transfunderede patienter en leverjernkoncentration (LIC) på ≥ 15 mg/g på T2* Magnetic Resonance Imaging [MRI] af leveren.
7. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45 % og for patienter på kroniske transfusioner en hjerte-T2* < 10 ms ved MR.
8. Baseline estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Baseline iltmætning < 85 % uden supplerende ilt (eksklusive perioder med SCD-krise eller infektion).
10. Diffusionskapacitet af carbonmonoxid (DLCO) <50 % af forudsagt (korrigeret for hæmoglobin og/eller alveolært volumen).
11. Enhver kontraindikation til generel anæstesi.
12. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter screening.
13. Diagnose af en signifikant psykiatrisk lidelse, der anses for at være den PI, der alvorligt kunne hæmme forsøgspersonens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
14. Graviditet eller amning hos en kvinde efter fødslen eller mangel på tilstrækkelig prævention til fertile patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention fra indskrivning til mindst 6 måneder efter lægemiddelinfusion. Mandlige patienter skal bruge effektiv prævention fra optagelse til mindst 6 måneder efter lægemiddelinfusion.
15. En vurdering fra PI om, at forsøgspersonen ikke ville overholde undersøgelsesprocedurerne, der er skitseret i protokollen.
16. Enhver unormal tilstand eller laboratorieresultat, som af PI vurderes i stand til at ændre patientens tilstand eller undersøgelsesresultat.

Bemærk: hvis en patient er uden for rækkevidde for numeriske udelukkelseskriterier, har PI lov til at gentage doseringen én gang i løbet af screeningsperioden for definitivt at bestemme egnethed