Americká studie fáze I ECT-001-CB u pacientů se srpkovitou anémií

Kritéria pro zařazení:

1. Být ve věku ≥ 5-30 let.
2. Mít diagnózu SCD, buď s genotypem βS/βS, βS/β0, βS/β+ nebo βS/βC, a sledovat v centru excelence pro SCD s nejméně 2 roky dostupnými podrobnými lékařskými záznamy z minulosti.

3. Máte závažné onemocnění, tj. prodělali jste jednu nebo více z následujících příhod souvisejících se SCD, a to i přes vhodná podpůrná opatření (např. léčba bolesti, profylaxe penicilinem):

   1. Rekurentní závažná vazookluzivní krize (VOC) (≥ 2 epizody/rok v předchozích 2 letech): epizoda bolesti trvající > 2 hodiny natolik závažná, že vyžaduje péči ve zdravotnickém zařízení. Všimněte si, že priapismus, který trvá >2 hodiny a vyžaduje péči ve zdravotnickém zařízení, je také považován za VOC. Pro splnění tohoto kritéria musí subjekty buď prodělat selhání hydroxymočoviny v kterémkoli okamžiku v minulosti (definované jako > 1 VOC nebo ≥ 1 akutní hrudní syndrom (ACS) po užívání hydroxymočoviny po dobu ≥ 3 měsíců) nebo musí mít intoleranci hydroxymočoviny (definovanou jako neschopnost udržet se na adekvátní dávce hydroxymočoviny v důsledku suprese kostní dřeně nebo závažné toxicity vyvolané léčivem [např. gastrointestinální potíže, únava]).
   2. AKS (≥ 2 celkové epizody za předchozí 2 roky, s alespoň jednou epizodou za poslední rok), definovaný jako akutní příhoda se symptomy podobnými pneumonii, hypoxémií a přítomností nového plicního infiltrátu. Aby bylo toto kritérium splněno, subjekty musí mít buď selhání hydroxymočoviny, nebo nesnášenlivost hydroxymočoviny, jak je definováno výše.
   3. Anamnéza zjevné cévní mozkové příhody, definovaná jako náhlý nástup neurologického deficitu trvajícího déle než 24 hodin, který je doprovázen cerebrálními změnami na MRI.
   4. pacienti s chronickými transfuzemi jsou způsobilí, pokud jsou před zahájením transfuzního programu k dispozici lékařské záznamy dokumentující kterékoli z výše uvedených kritérií závažnosti.
4. Dostupnost 1 jednotky CB ≥ 6/8 shody HLA (když se A, B, C a DRB1 provádějí s rozlišením na alelické úrovni) s alespoň počtem buněk CD34+ 1,5 x 105/kg a celkovým počtem jaderných buněk (TNC) 1,5 x 107 /kg (předmražení)
5. Mít dostatečnou orgánovou funkci, aby mohl podstoupit myeloablativní (kondicionování se sníženou toxicitou) HSCT.
6. Mít výkonnostní stav Lansky/Karnofsky ≥ 80.
7. Není k dispozici vhodný a ochotný sourozenecký dárce odpovídající HLA.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí HSCT nebo genová terapie.
2. Pozitivní na přítomnost HIV-1 nebo HIV-2, viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV). (Pacienti, kteří byli očkováni proti hepatitidě B [pozitivní povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb)] nebo pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě B a/nebo hepatitidě B-e, jsou také způsobilí, pokud je virová zátěž negativní kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (qPCR ). Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, jsou způsobilí, pokud mají negativní virovou nálož HCV podle qPCR). Pozitivní sérologie na lidský T-lymfotropní virus-1 (HTLV-1), syfilis (rychlá reaginace plazmy (RPR)), toxoplazmózu.
3. Klinicky významná a aktivní bakteriální, virová, plísňová nebo parazitická infekce, jak je stanoveno pomocí PI.
4. Počet bílých krvinek <2 × 10e9/l a/nebo počet krevních destiček <50 × 10e9/l.
5. Jakákoli předchozí nebo současná malignita nebo myeloproliferativní nebo významná porucha koagulace nebo imunodeficience.

6. Pokročilé onemocnění jater, definované jako:

   1. Perzistentní aspartáttransamináza, alanintransamináza nebo hodnota přímého bilirubinu >5násobek horní hranice normy (ULN); nebo
   2. Cirhóza nebo přemosťující fibróza; nebo
   3. Výchozí protrombinový čas nebo parciální tromboplastinový čas > 1,5 x ULN; nebo
   4. u pacientů s chronickou transfuzí koncentrace železa v játrech (LIC) ≥ 15 mg/g na T2* zobrazení pomocí magnetické rezonance [MRI] jater.
7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % au pacientů s chronickými transfuzemi srdeční T2* < 10 ms podle MRI.
8. Výchozí odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Základní saturace kyslíkem < 85 % bez doplňkového kyslíku (s výjimkou období krize SCD nebo infekce).
10. Difúzní kapacita oxidu uhelnatého (DLCO) < 50 % předpokládané hodnoty (upraveno na hemoglobin a/nebo alveolární objem).
11. Jakákoli kontraindikace celkové anestezie.
12. Účast v další klinické studii s hodnoceným lékem do 30 dnů od Screeningu.
13. Diagnóza významné psychiatrické poruchy považované za PI, která by mohla vážně narušit schopnost subjektu účastnit se studie.
14. Těhotenství nebo kojení u žen po porodu nebo absence adekvátní antikoncepce u fertilních pacientek. Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci od zařazení do studie po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi léku. Od pacientů mužského pohlaví se vyžaduje, aby používali účinnou antikoncepci od zařazení do studie až po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi léku.
15. Posouzení PI, že subjekt nebude v souladu s postupy studie uvedenými v protokolu.
16. Jakýkoli abnormální stav nebo laboratorní výsledek, který PI považuje za schopný změnit stav pacienta nebo výsledek studie.

Poznámka: Pokud je pacient mimo rozsah pro jakákoli numerická vylučovací kritéria, PI může dávku jednou zopakovat během období screeningu, aby definitivně určil způsobilost