USAs fase I-studie av ECT-001-CB hos pasienter med sigdcellesykdom

Inklusjonskriterier:

1. Være ≥ 5-30 år.
2. Ha en diagnose av SCD, med enten βS/βS, βS/β0, βS/β+ eller βS/βC genotype og fulgt ved et senter for fortreffelighet for SCD med minst 2 års detaljerte tidligere medisinske journaler tilgjengelig.

3. Har alvorlig sykdom, dvs. har opplevd en eller flere av følgende SCD-relaterte hendelser, til tross for passende støttende omsorgstiltak (f. smertebehandling, penicillinprofylakse):

   1. Tilbakevendende alvorlig vaso-okklusiv krise (VOC) (≥2 episoder/år i løpet av de siste 2 årene): en smerteepisode som varer >2 timer alvorlig nok til å kreve behandling ved et medisinsk anlegg. Merk at priapisme som varer >2 timer og krever pleie ved et medisinsk anlegg også regnes som en VOC. For å oppfylle dette kriteriet må forsøkspersoner enten ha opplevd hydroksyureasvikt på et hvilket som helst tidspunkt tidligere (definert som >1 VOC eller ≥1 akutt brystsyndrom (ACS) etter å ha tatt hydroksyurea i ≥3 måneder) eller må ha intoleranse mot hydroksyurea (definert som manglende evne til å opprettholdes på en tilstrekkelig dose hydroksyurea på grunn av margsuppresjon eller alvorlig medikamentindusert toksisitet [f.eks. gastrointestinale plager, tretthet]).
   2. ACS (≥2 totale episoder de siste 2 årene, med minst én episode det siste året), definert som en akutt hendelse med lungebetennelseslignende symptomer, hypoksemi og tilstedeværelse av et nytt lungeinfiltrat. For å oppfylle dette kriteriet må forsøkspersonene enten ha opplevd hydroksyureasvikt eller ha intoleranse for hydroksyurea, som definert ovenfor.
   3. Anamnese med et åpenlyst slag, definert som et plutselig innsettende nevrologisk underskudd som varer mer enn 24 timer som er ledsaget av cerebrale MR-forandringer.
   4. Pasienter på kroniske transfusjoner er kvalifisert, forutsatt at medisinske journaler som dokumenterer noen av de ovennevnte alvorlighetskriteriene er tilgjengelige før transfusjonsprogrammet startes.
4. Tilgjengelighet av 1 CB-enhet ≥ 6/8 HLA-match (når A, B, C og DRB1 utføres på allelnivåoppløsningen) med minst CD34+ celletall 1,5 x 105/kg og totalt nukleerte celler (TNC) 1,5 x 107 /kg (forhåndsfrysing)
5. Ha tilstrekkelig organfunksjon til å gjennomgå en myeloablativ (redusert toksisitetskondisjonering) HSCT.
6. Ha en Lansky/Karnofsky ytelsesstatus på ≥ 80.
7. En passende og villig HLA-matchet søskendonor er ikke tilgjengelig.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere HSCT eller genterapi.
2. Positiv for tilstedeværelse av HIV-1 eller HIV-2, hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). (Merk at pasienter som har blitt vaksinert mot hepatitt B [hepatitt B overflate-antistoff (HBsAb)-positivt] eller pasienter med positive hepatitt B-kjerne og/eller hepatitt B-e-antistoffer er også kvalifisert forutsatt at virusmengden er negativ ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) ). Pasienter som er positive for anti-hepatitt C-antistoff er kvalifisert så lenge de har en negativ HCV-virusbelastning ved qPCR). Positiv serologi for humant T-lymfotropisk virus-1 (HTLV-1), syfilis (rask plasma reagin (RPR)), toksoplasmose.
3. Klinisk signifikant og aktiv bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon som bestemt av PI.
4. Et antall hvite blodlegemer <2 × 10e9/L, og/eller antall blodplater <50 × 10e9/L.
5. Enhver tidligere eller nåværende malignitet eller myeloproliferativ eller en betydelig koagulasjons- eller immunsviktforstyrrelse.

6. Avansert leversykdom, definert som:

   1. Vedvarende aspartattransaminase, alanintransaminase eller direkte bilirubinverdi >5 ganger øvre normalgrense (ULN); eller
   2. skrumplever eller brodannende fibrose; eller
   3. Baseline protrombintid eller delvis tromboplastintid > 1,5 x ULN; eller
   4. hos kronisk transfuserte pasienter en leverjernkonsentrasjon (LIC) på ≥ 15 mg/g på T2* Magnetic Resonance Imaging [MRI] av leveren.
7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % og for pasienter på kroniske transfusjoner en hjerte-T2* < 10 ms ved MR.
8. Baseline estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Baseline oksygenmetning < 85 % uten ekstra oksygen (unntatt perioder med SCD-krise eller infeksjon).
10. Diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) <50 % av predikert (korrigert for hemoglobin og/eller alveolarvolum).
11. Enhver kontraindikasjon for generell anestesi.
12. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager etter screening.
13. Diagnostisering av en betydelig psykiatrisk lidelse som anses som PI som alvorlig kan hemme forsøkspersonens evne til å delta i studien.
14. Graviditet eller amming hos en kvinne etter fødselen eller mangel på adekvat prevensjon for fertile pasienter. Kvinner i fertil alder er pålagt å bruke effektiv prevensjon fra påmelding til minst 6 måneder etter infusjon av legemiddelproduktet. Mannlige pasienter er pålagt å bruke effektiv prevensjon fra innrullering til minst 6 måneder etter infusjon av legemiddelproduktet.
15. En vurdering fra PI om at forsøkspersonen ikke ville overholde studieprosedyrene skissert i protokollen.
16. Enhver unormal tilstand eller laboratorieresultat som vurderes av PI som kan endre pasientens tilstand eller studieresultat.

Merk: hvis en pasient er utenfor rekkevidde for noen numeriske eksklusjonskriterier, har PI lov til å gjenta doseringen én gang i løpet av screeningsperioden for å definitivt fastslå kvalifisering