USA:s fas I-studie av ECT-001-CB hos patienter med sicklecellssjukdom

Inklusionskriterier:

1. Vara ≥ 5-30 år gammal.
2. Har en diagnos av SCD, med antingen βS/βS, βS/β0, βS/β+ eller βS/βC genotyp och följs vid ett spetskompetenscentrum för SCD med minst 2 års detaljerade tidigare medicinska journaler tillgängliga.

3. Har allvarlig sjukdom, dvs har upplevt en eller flera av följande SCD-relaterade händelser, trots lämpliga stödåtgärder (t.ex. smärtbehandling, penicillinprofylax):

   1. Återkommande allvarlig vaso-ocklusiv kris (VOC) (≥2 episoder/år under de föregående 2 åren): en episod av smärta som varar >2 timmar tillräckligt allvarlig för att kräva vård på en medicinsk inrättning. Observera att priapism som varar >2 timmar och kräver vård på en sjukvårdsinrättning också anses vara en VOC. För att uppfylla detta kriterium måste försökspersoner antingen ha upplevt hydroxiureasvikt någon gång i det förflutna (definierat som >1 VOC eller ≥1 akut bröstsyndrom (ACS) efter att ha tagit hydroxiurea i ≥3 månader) eller måste ha intolerans mot hydroxiurea (definierat som oförmåga att bibehållas på en adekvat dos av hydroxiurea på grund av märgsuppression eller allvarlig läkemedelsinducerad toxicitet [t.ex. gastrointestinala besvär, trötthet]).
   2. ACS (≥2 totala episoder under de föregående 2 åren, med minst en episod under det senaste året), definierad som en akut händelse med lunginflammationsliknande symtom, hypoxemi och förekomsten av ett nytt lunginfiltrat. För att uppfylla detta kriterium måste försökspersonerna antingen ha upplevt hydroxiureasvikt eller ha intolerans mot hydroxiurea, enligt definitionen ovan.
   3. Historik av en öppen stroke, definierad som ett plötsligt inkommande neurologiskt underskott som varar mer än 24 timmar och som åtföljs av cerebrala MRI-förändringar.
   4. Patienter på kroniska transfusioner är berättigade, förutsatt att medicinska journaler som dokumenterar något av ovanstående svårighetsgradskriterier finns tillgängliga innan transfusionsprogrammet påbörjas.
4. Tillgänglighet för 1 CB-enhet ≥ 6/8 HLA-matchning (när A, B, C och DRB1 utförs på den alleliska nivåupplösningen) med minst CD34+-cellantal 1,5 x 105/kg och totala kärnceller (TNC) 1,5 x 107 /kg (förfrys)
5. Ha adekvat organfunktion för att genomgå en myeloablativ (reducerad toxicitetskonditionering) HSCT.
6. Har en Lansky/Karnofsky prestandastatus på ≥ 80.
7. En lämplig och villig HLA-matchad syskondonator är inte tillgänglig.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare HSCT eller genterapi.
2. Positivt för förekomst av HIV-1 eller HIV-2, hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). (Observera att patienter som har vaccinerats mot hepatit B [hepatit B ytantikropp (HBsAb)-positiv] eller patienter med positiva hepatit B kärna och/eller hepatit B-e antikroppar också är berättigade förutsatt att virusmängden är negativ genom kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) ). Patienter som är positiva för anti-hepatit C-antikroppar är berättigade så länge de har en negativ HCV-viral belastning genom qPCR). Positiv serologi för humant T-lymfotropiskt virus-1 (HTLV-1), syfilis (snabb plasmareagin (RPR)), toxoplasmos.
3. Kliniskt signifikant och aktiv bakteriell, viral, svamp- eller parasitisk infektion enligt PI.
4. Ett antal vita blodkroppar <2 × 10e9/L och/eller antal blodplättar <50 × 10e9/L.
5. Alla tidigare eller aktuella maligniteter eller myeloproliferativ eller en signifikant koagulations- eller immunbriststörning.

6. Avancerad leversjukdom, definierad som:

   1. Ihållande aspartattransaminas, alanintransaminas eller direkt bilirubinvärde >5 gånger den övre normalgränsen (ULN); eller
   2. Cirros eller överbryggande fibros; eller
   3. Baslinjeprotrombintid eller partiell tromboplastintid > 1,5 x ULN; eller
   4. hos kroniskt transfunderade patienter en leverjärnkoncentration (LIC) på ≥ 15 mg/g på T2* Magnetic Resonance Imaging [MRT] av lever.
7. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <45 % och för patienter på kroniska transfusioner en hjärt-T2* < 10 ms vid MRT.
8. Baslinje uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Baslinje syremättnad < 85 % utan extra syre (exklusive perioder med SCD-kris eller infektion).
10. Diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) <50 % av förutspådd (korrigerad för hemoglobin och/eller alveolvolym).
11. Eventuell kontraindikation för generell anestesi.
12. Deltagande i en annan klinisk studie med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar efter screening.
13. Diagnos av en signifikant psykiatrisk störning som anses vara den PI som allvarligt kan försvåra försökspersonens förmåga att delta i studien.
14. Graviditet eller amning hos en kvinna efter förlossningen eller avsaknad av adekvat preventivmedel för fertila patienter. Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiv preventivmetod från inskrivning till minst 6 månader efter infusion av läkemedel. Manliga patienter måste använda effektiv preventivmedel från inskrivning till minst 6 månader efter infusion av läkemedel.
15. En bedömning av PI att försökspersonen inte skulle följa studieprocedurerna som beskrivs i protokollet.
16. Alla onormala tillstånd eller laboratorieresultat som anses av PI kan förändra patientens tillstånd eller studieresultat.

Obs: om en patient ligger utanför intervallet för några numeriska uteslutningskriterier, tillåts PI att upprepa dosen en gång under screeningsperioden för att definitivt fastställa lämplighet