Estudio de fase I de EE. UU. de ECT-001-CB en pacientes con enfermedad de células falciformes

Criterios de inclusión:

1. Tener ≥ 5-30 años de edad.
2. Tener un diagnóstico de SCD, ya sea con genotipo βS/βS, βS/β0, βS/β+ o βS/βC y seguido en un centro de excelencia para SCD con al menos 2 años de registros médicos anteriores detallados disponibles.

3. Tiene una enfermedad grave, es decir, ha experimentado uno o más de los siguientes eventos relacionados con la SCD, a pesar de las medidas de atención de apoyo adecuadas (p. manejo del dolor, profilaxis con penicilina):

   1. Crisis vasooclusiva grave recurrente (VOC) (≥2 episodios/año en los 2 años anteriores): un episodio de dolor que dura >2 horas lo suficientemente grave como para requerir atención en un centro médico. Tenga en cuenta que el priapismo que dura más de 2 horas y requiere atención en un centro médico también se considera VOC. Para cumplir con este criterio, los sujetos deben haber experimentado insuficiencia de hidroxiurea en cualquier momento en el pasado (definido como >1 COV o ≥1 síndrome torácico agudo (SCA) después de tomar hidroxiurea durante ≥3 meses) o deben tener intolerancia a la hidroxiurea (definida como incapacidad para mantenerse con una dosis adecuada de hidroxiurea debido a la supresión de la médula o toxicidad grave inducida por fármacos [p. molestias gastrointestinales, fatiga]).
   2. SCA (≥2 episodios totales en los 2 años anteriores, con al menos un episodio en el último año), definido como un evento agudo con síntomas similares a los de la neumonía, hipoxemia y la presencia de un nuevo infiltrado pulmonar. Para cumplir con este criterio, los sujetos deben haber experimentado insuficiencia de hidroxiurea o tener intolerancia a la hidroxiurea, como se definió anteriormente.
   3. Antecedentes de un accidente cerebrovascular manifiesto, definido como un déficit neurológico de inicio repentino que dura más de 24 horas y se acompaña de cambios en la resonancia magnética cerebral.
   4. los pacientes que reciben transfusiones crónicas son elegibles, siempre que los registros médicos que documenten cualquiera de los criterios de gravedad anteriores estén disponibles antes de comenzar el programa de transfusiones.
4. Disponibilidad de 1 unidad CB ≥ 6/8 de compatibilidad HLA (cuando A, B, C y DRB1 se realizan en la resolución del nivel alélico) con al menos un recuento de células CD34+ de 1,5 x 105/kg y un total de células nucleadas (TNC) de 1,5 x 107 /kg (precongelado)
5. Tener una función orgánica adecuada para someterse a un HSCT mieloablativo (acondicionamiento de toxicidad reducida).
6. Tener un estado funcional de Lansky/Karnofsky de ≥ 80.
7. No se encuentra disponible un hermano donante compatible con HLA apropiado y dispuesto.

Criterio de exclusión:

1. HSCT previo o terapia génica.
2. Positivo para la presencia de VIH-1 o VIH-2, virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). (Tenga en cuenta que los pacientes que han sido vacunados contra la hepatitis B [anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb)-positivo] o los pacientes con anticuerpos positivos contra el núcleo de la hepatitis B y/o la hepatitis B-e también son elegibles siempre que la carga viral sea negativa por reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR ). Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos son elegibles siempre que tengan una carga viral del VHC negativa por qPCR). Serología positiva para virus linfotrópico T humano-1 (HTLV-1), sífilis (reagina plasmática rápida (RPR)), toxoplasmosis.
3. Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria clínicamente significativa y activa según lo determinado por PI.
4. Un recuento de glóbulos blancos <2 × 10e9/L y/o recuento de plaquetas <50 × 10e9/L.
5. Cualquier tumor maligno o mieloproliferativo anterior o actual, o un trastorno significativo de coagulación o inmunodeficiencia.

6. Enfermedad hepática avanzada, definida como:

   1. Valor persistente de aspartato transaminasa, alanina transaminasa o bilirrubina directa > 5 veces el límite superior normal (LSN); o
   2. cirrosis o fibrosis en puente; o
   3. Tiempo de protrombina basal o tiempo de tromboplastina parcial > 1,5 x LSN; o
   4. en pacientes transfundidos crónicamente, una concentración de hierro hepático (LIC) de ≥ 15 mg/g en imágenes de resonancia magnética [MRI] T2* del hígado.
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 % y para pacientes con transfusiones crónicas, un T2* cardíaco < 10 ms por RM.
8. Tasa de filtración glomerular estimada basal < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Saturación de oxígeno basal < 85% sin oxígeno suplementario (excluyendo períodos de crisis de SCD o infección).
10. Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) <50% de lo previsto (corregido por hemoglobina y/o volumen alveolar).
11. Cualquier contraindicación a la anestesia general.
12. Participación en otro estudio clínico con un fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección.
13. Diagnóstico de un trastorno psiquiátrico significativo considerado como IP que podría impedir seriamente la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
14. Embarazo o lactancia en una mujer posparto o ausencia de anticoncepción adecuada para pacientes fértiles. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde la inscripción hasta al menos 6 meses después de la infusión del medicamento. Los pacientes varones deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde la inscripción hasta al menos 6 meses después de la infusión del medicamento.
15. Una evaluación por parte del PI de que el sujeto no cumpliría con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo.
16. Cualquier condición anormal o resultado de laboratorio que el PI considere capaz de alterar la condición del paciente o el resultado del estudio.

Nota: si un paciente está fuera del rango de cualquier criterio de exclusión numérico, el PI puede repetir la dosis una vez durante el período de selección para determinar definitivamente la elegibilidad