Studio statunitense di fase I su ECT-001-CB in pazienti con anemia falciforme

Criterio di inclusione:

1. Avere ≥ 5-30 anni di età.
2. Avere una diagnosi di SCD, con genotipo βS/βS, βS/β0, βS/β+ o βS/βC e seguiti presso un centro di eccellenza per SCD con almeno 2 anni di documentazione medica dettagliata disponibile.

3. Avere una malattia grave, cioè aver avuto uno o più dei seguenti eventi correlati a SCD, nonostante le adeguate misure di assistenza di supporto (ad es. gestione del dolore, profilassi con penicillina):

   1. Crisi vaso-occlusiva grave ricorrente (VOC) (≥2 episodi/anno nei 2 anni precedenti): un episodio di dolore della durata di >2 ore abbastanza grave da richiedere cure presso una struttura medica. Si noti che anche il priapismo che dura > 2 ore e richiede cure presso una struttura medica è considerato un COV. Per soddisfare questo criterio, i soggetti devono aver manifestato insufficienza di idrossiurea in qualsiasi momento nel passato (definito come >1 COV o ≥1 sindrome toracica acuta (ACS) dopo aver assunto idrossiurea per ≥3 mesi) o devono avere intolleranza all'idrossiurea (definita come incapacità di mantenere una dose adeguata di idrossiurea a causa di soppressione midollare o grave tossicità indotta da farmaci [ad es. disturbi gastrointestinali, affaticamento]).
   2. SCA (≥2 episodi totali nei 2 anni precedenti, con almeno un episodio nell'ultimo anno), definito come un evento acuto con sintomi simili alla polmonite, ipossiemia e presenza di un nuovo infiltrato polmonare. Per soddisfare questo criterio, i soggetti devono aver manifestato insufficienza di idrossiurea o avere intolleranza all'idrossiurea, come definito sopra.
   3. Storia di un ictus conclamato, definito come un deficit neurologico ad insorgenza improvvisa che dura più di 24 ore accompagnato da alterazioni della risonanza magnetica cerebrale.
   4. i pazienti sottoposti a trasfusioni croniche sono ammissibili, a condizione che prima dell'inizio del programma trasfusionale siano disponibili cartelle cliniche che documentino uno qualsiasi dei criteri di gravità di cui sopra.
4. Disponibilità di 1 unità di CB ≥ 6/8 corrispondenza HLA (quando A, B, C e DRB1 sono eseguiti alla risoluzione del livello allelico) con conta di almeno cellule CD34+ 1,5 x 105/kg e cellule nucleate totali (TNC) 1,5 x 107 /kg (precongelamento)
5. Avere una funzione d'organo adeguata per sottoporsi a un trapianto mieloablativo (condizionamento a tossicità ridotta).
6. Avere un performance status Lansky/Karnofsky ≥ 80.
7. Non è disponibile un donatore fratello compatibile HLA appropriato e disponibile.

Criteri di esclusione:

1. Precedente HSCT o terapia genica.
2. Positivo per la presenza di HIV-1 o HIV-2, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). (Si noti che anche i pazienti che sono stati vaccinati contro l'epatite B [anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb)-positivi] o i pazienti con core dell'epatite B positivo e/o anticorpi dell'epatite B-e sono idonei a condizione che la carica virale sia negativa mediante reazione quantitativa a catena della polimerasi (qPCR ). I pazienti positivi per l'anticorpo anti-epatite C sono idonei purché abbiano una carica virale HCV negativa mediante qPCR). Sierologia positiva per virus T-linfotropico umano-1 (HTLV-1), sifilide (reagina plasmatica rapida (RPR)), toxoplasmosi.
3. Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria clinicamente significativa e attiva come determinato dal PI.
4. Conta dei globuli bianchi <2 × 10e9/L e/o conta delle piastrine <50 × 10e9/L.
5. Qualsiasi tumore maligno precedente o attuale o mieloproliferativo o un disturbo significativo della coagulazione o dell'immunodeficienza.

6. Malattia epatica avanzata, definita come:

   1. Valore persistente di aspartato transaminasi, alanina transaminasi o bilirubina diretta > 5 volte il limite superiore della norma (ULN); o
   2. Cirrosi o fibrosi a ponte; o
   3. Tempo di protrombina basale o tempo di tromboplastina parziale > 1,5 x ULN; o
   4. in pazienti sottoposti a trasfusioni croniche una concentrazione di ferro epatico (LIC) ≥ 15 mg/g alla risonanza magnetica T2* [MRI] del fegato.
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% e per i pazienti sottoposti a trasfusioni croniche un T2* cardiaco < 10 ms alla risonanza magnetica.
8. Velocità di filtrazione glomerulare stimata al basale < 60 mL/min/1,73 m2.
9. Saturazione di ossigeno al basale <85% senza ossigeno supplementare (esclusi i periodi di crisi o infezione da SCD).
10. Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) <50% del predetto (corretto per emoglobina e/o volume alveolare).
11. Qualsiasi controindicazione all'anestesia generale.
12. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening.
13. Diagnosi di un disturbo psichiatrico significativo come ritenuto PI che potrebbe seriamente ostacolare la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
14. Gravidanza o allattamento in una donna dopo il parto o assenza di contraccezione adeguata per pazienti fertili. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace dall'arruolamento fino ad almeno 6 mesi dopo l'infusione del prodotto farmaceutico. I pazienti di sesso maschile sono tenuti a utilizzare una contraccezione efficace dall'arruolamento fino ad almeno 6 mesi dopo l'infusione del farmaco.
15. Una valutazione da parte del PI che il soggetto non rispetterebbe le procedure di studio delineate nel protocollo.
16. Qualsiasi condizione anomala o risultato di laboratorio considerato dal PI in grado di alterare le condizioni del paziente o l'esito dello studio.

Nota: se un paziente non rientra nell'intervallo per qualsiasi criterio di esclusione numerica, il PI è autorizzato a ripetere il dosaggio una volta durante il periodo di screening per determinare definitivamente l'idoneità