Amerikaanse fase I-studie van ECT-001-CB bij patiënten met sikkelcelziekte

Inclusiecriteria:

1. Wees ≥ 5-30 jaar oud.
2. Een diagnose van SCZ hebben, met βS/βS-, βS/β0-, βS/β+- of βS/βC-genotype en gevolgd in een expertisecentrum voor SCZ met ten minste 2 jaar gedetailleerde medische dossiers uit het verleden beschikbaar.

3. Een ernstige ziekte hebben, d.w.z. een of meer van de volgende SCD-gerelateerde voorvallen hebben doorgemaakt, ondanks passende ondersteunende zorgmaatregelen (bijv. pijnbestrijding, penicillineprofylaxe):

   1. Recidiverende ernstige vaso-occlusieve crisis (VOC) (≥2 episoden/jaar in de voorgaande 2 jaar): een episode van pijn die >2 uur aanhoudt en ernstig genoeg is om zorg in een medische instelling te vereisen. Houd er rekening mee dat priapisme dat >2 uur duurt en zorg in een medische instelling vereist, ook als een VOC wordt beschouwd. Om aan dit criterium te voldoen, moeten proefpersonen op enig moment in het verleden hydroxyureumfalen hebben ervaren (gedefinieerd als >1 VOC of ≥1 acuut chest syndroom (ACS) na gebruik van hydroxyurea gedurende ≥3 maanden) of intolerantie hebben voor hydroxyurea (gedefinieerd als onvermogen om op een adequate dosis hydroxyureum te blijven vanwege mergsuppressie of ernstige geneesmiddelgeïnduceerde toxiciteit [bijv. gastro-intestinale klachten, vermoeidheid]).
   2. ACS (≥2 totale episodes in de voorgaande 2 jaar, met ten minste één episode in het afgelopen jaar), gedefinieerd als een acuut voorval met pneumonie-achtige symptomen, hypoxemie en de aanwezigheid van een nieuw longinfiltraat. Om aan dit criterium te voldoen, moeten proefpersonen hydroxyureumfalen hebben ervaren of intolerantie hebben voor hydroxyureum, zoals hierboven gedefinieerd.
   3. Geschiedenis van een openlijke beroerte, gedefinieerd als een plotseling optredende neurologische uitval die meer dan 24 uur aanhoudt en gepaard gaat met cerebrale MRI-veranderingen.
   4. patiënten die chronische transfusies ondergaan, komen in aanmerking, op voorwaarde dat medische dossiers die een van de bovenstaande ernstcriteria documenteren, beschikbaar zijn voordat het transfusieprogramma wordt gestart.
4. Beschikbaarheid van 1 CB-eenheid ≥ 6/8 HLA-match (wanneer A, B, C en DRB1 worden uitgevoerd op allelische resolutie) met ten minste CD34+ celgetal 1,5 x 105/kg en totaal aantal genucleëerde cellen (TNC) 1,5 x 107 /kg (voorvriezen)
5. Voldoende orgaanfunctie hebben om een ​​myeloablatieve (gereduceerde toxiciteitsconditionering) HSCT te ondergaan.
6. Een prestatiestatus van Lansky/Karnofsky hebben van ≥ 80.
7. Er is geen geschikte en gewillige HLA-gematchte broer of zus-donor beschikbaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere HSCT of gentherapie.
2. Positief voor aanwezigheid van HIV-1 of HIV-2, hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). (Merk op dat patiënten die zijn gevaccineerd tegen hepatitis B [hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb)-positief] of patiënten met positieve hepatitis B-kern- en/of hepatitis B-e-antilichamen ook in aanmerking komen, mits de virale belasting negatief is door kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR ). Patiënten die positief zijn voor anti-hepatitis C-antilichamen komen in aanmerking zolang ze een negatieve HCV-virale lading hebben volgens qPCR). Positieve serologie voor humaan T-lymfotroop virus-1 (HTLV-1), syfilis (rapid plasma reagin (RPR)), toxoplasmose.
3. Klinisch significante en actieve bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie zoals bepaald door PI.
4. Een aantal witte bloedcellen <2 × 10e9/L en/of het aantal bloedplaatjes <50 × 10e9/L.
5. Elke eerdere of huidige maligniteit of myeloproliferatief of een significante stollings- of immunodeficiëntiestoornis.

6. Gevorderde leverziekte, gedefinieerd als:

   1. Persistente aspartaattransaminase, alaninetransaminase of directe bilirubinewaarde >5 keer de bovengrens van normaal (ULN); of
   2. Cirrose of overbruggende fibrose; of
   3. Baseline protrombinetijd of partiële tromboplastinetijd > 1,5 x ULN; of
   4. bij chronisch getransfundeerde patiënten een ijzerconcentratie in de lever (LIC) van ≥ 15 mg/g op T2* Magnetic Resonance Imaging [MRI] van de lever.
7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45% en voor patiënten met chronische transfusies een cardiale T2* < 10 ms volgens MRI.
8. Baseline geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Baseline zuurstofverzadiging < 85% zonder aanvullende zuurstof (exclusief periodes van SCZ-crisis of infectie).
10. Diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLCO) <50% van voorspeld (gecorrigeerd voor hemoglobine en/of alveolair volume).
11. Elke contra-indicatie voor algehele anesthesie.
12. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na screening.
13. Diagnose van een significante psychiatrische stoornis die wordt beschouwd als de PI die het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen ernstig zou kunnen belemmeren.
14. Zwangerschap of borstvoeding bij een vrouw na de bevalling of afwezigheid van adequate anticonceptie voor vruchtbare patiënten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn verplicht effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de inschrijving tot ten minste 6 maanden na de infusie van het geneesmiddel. Mannelijke patiënten zijn verplicht effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf inschrijving tot ten minste 6 maanden na infusie van het geneesmiddel.
15. Een beoordeling door de PI dat de proefpersoon niet zou voldoen aan de onderzoeksprocedures die in het protocol worden beschreven.
16. Elke abnormale toestand of laboratoriumuitslag die door de PI wordt beschouwd en die de toestand van de patiënt of de onderzoeksresultaten kan veranderen.

Opmerking: als een patiënt buiten het bereik valt voor numerieke uitsluitingscriteria, mag de PI de dosering eenmaal tijdens de screeningperiode herhalen om definitief te bepalen of hij in aanmerking komt