Estudo de Fase I dos EUA de ECT-001-CB em Pacientes com Doença Falciforme

Critério de inclusão:

1. Ter ≥ 5-30 anos de idade.
2. Ter um diagnóstico de SCD, com genótipo βS/βS, βS/β0, βS/β+ ou βS/βC e acompanhado em um centro de excelência para SCD com pelo menos 2 anos de registros médicos detalhados disponíveis.

3. Tem doença grave, ou seja, experimentou um ou mais dos seguintes eventos relacionados à MSC, apesar das medidas de suporte adequadas (por exemplo, tratamento da dor, profilaxia com penicilina):

   1. Crise vaso-oclusiva grave recorrente (COV) (≥2 episódios/ano nos 2 anos anteriores): um episódio de dor com duração >2 horas intensa o suficiente para exigir cuidados em um centro médico. Observe que o priapismo que dura > 2 horas e requer cuidados em um centro médico também é considerado um COV. Para atender a este critério, os indivíduos devem ter experimentado falha de hidroxiureia em qualquer momento no passado (definido como >1 COV ou ≥1 síndrome torácica aguda (SCA) após tomar hidroxiureia por ≥3 meses) ou devem ter intolerância à hidroxiureia (definida como incapacidade de ser mantida com uma dose adequada de hidroxiureia devido à supressão da medula ou toxicidade grave induzida por drogas [p. desconforto gastrointestinal, fadiga]).
   2. SCA (≥2 episódios totais nos últimos 2 anos, com pelo menos um episódio no último ano), definida como um evento agudo com sintomas semelhantes a pneumonia, hipoxemia e presença de um novo infiltrado pulmonar. Para atender a este critério, os indivíduos devem ter experimentado falha de hidroxiureia ou ter intolerância a hidroxiureia, conforme definido acima.
   3. História de um acidente vascular cerebral evidente, definido como um déficit neurológico de início súbito com duração superior a 24 horas, acompanhado por alterações cerebrais na ressonância magnética.
   4. pacientes em transfusões crônicas são elegíveis, desde que registros médicos documentando qualquer um dos critérios de gravidade acima estejam disponíveis antes de iniciar o programa de transfusão.
4. Disponibilidade de 1 unidade CB ≥ 6/8 HLA compatível (quando A, B, C e DRB1 são realizados na resolução de nível alélico) com pelo menos contagem de células CD34+ 1,5 x 105/kg e células nucleadas totais (TNC) 1,5 x 107 /kg (pré-congelamento)
5. Ter função de órgão adequada para se submeter a um HSCT mieloablativo (condicionamento de toxicidade reduzida).
6. Ter um status de desempenho Lansky/Karnofsky de ≥ 80.
7. Um doador compatível com HLA adequado e disposto não está disponível.

Critério de exclusão:

1. HSCT prévio ou terapia gênica.
2. Positivo para a presença de HIV-1 ou HIV-2, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). (Observe que pacientes que foram vacinados contra hepatite B [anticorpo de superfície de hepatite B (HBsAb)-positivo] ou pacientes com núcleo de hepatite B positivo e/ou anticorpos de hepatite B-e também são elegíveis, desde que a carga viral seja negativa por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR ). Os pacientes positivos para anticorpo anti-hepatite C são elegíveis, desde que tenham uma carga viral de HCV negativa por qPCR). Sorologia positiva para vírus T-linfotrópico humano-1 (HTLV-1), sífilis (reagina plasmática rápida (RPR)), toxoplasmose.
3. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária clinicamente significativa e ativa, conforme determinado por IP.
4. Uma contagem de glóbulos brancos <2 × 10e9/L e/ou contagem de plaquetas <50 × 10e9/L.
5. Qualquer malignidade anterior ou atual ou mieloproliferativa ou uma coagulação significativa ou distúrbio de imunodeficiência.

6. Doença hepática avançada, definida como:

   1. Aspartato transaminase persistente, alanina transaminase ou valor de bilirrubina direta > 5 vezes o limite superior do normal (LSN); ou
   2. Cirrose ou fibrose em ponte; ou
   3. Tempo de protrombina basal ou tempo de tromboplastina parcial > 1,5 x LSN; ou
   4. em pacientes com transfusão crônica, uma concentração hepática de ferro (LIC) de ≥ 15 mg/g em T2* Ressonância Magnética [MRI] do fígado.
7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% e para pacientes em transfusões crônicas um T2* cardíaco < 10 ms por ressonância magnética.
8. Taxa de filtração glomerular estimada na linha de base < 60 mL/min/1,73 m2.
9. Saturação basal de oxigênio < 85% sem oxigênio suplementar (excluindo períodos de crise de MSC ou infecção).
10. Capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) < 50% do previsto (corrigido para hemoglobina e/ou volume alveolar).
11. Qualquer contra-indicação à anestesia geral.
12. Participação em outro estudo clínico com um medicamento experimental dentro de 30 dias da triagem.
13. Diagnóstico de um transtorno psiquiátrico significativo considerado como IP que poderia impedir seriamente a capacidade do sujeito de participar do estudo.
14. Gravidez ou amamentação em uma mulher no pós-parto ou ausência de contracepção adequada para pacientes férteis. As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes desde a inscrição até pelo menos 6 meses após a infusão do medicamento. Pacientes do sexo masculino são obrigados a usar contracepção eficaz desde a inscrição até pelo menos 6 meses após a infusão do medicamento.
15. Uma avaliação do PI de que o sujeito não cumpriria os procedimentos do estudo descritos no protocolo.
16. Qualquer condição anormal ou resultado de laboratório considerado pelo PI capaz de alterar a condição do paciente ou o resultado do estudo.

Nota: se um paciente estiver fora do intervalo para qualquer critério de exclusão numérica, o PI pode repetir a dosagem uma vez durante o período de triagem para determinar definitivamente a elegibilidade