US-Phase-I-Studie zu ECT-001-CB bei Patienten mit Sichelzellenanämie

Einschlusskriterien:

1. ≥ 5-30 Jahre alt sein.
2. Eine Diagnose von SCD mit entweder βS / βS-, βS / β0-, βS / β + - oder βS / βC-Genotyp haben und in einem Kompetenzzentrum für SCD mit mindestens 2 Jahren detaillierter früherer medizinischer Aufzeichnungen verfolgt werden.

3. eine schwere Erkrankung haben, d. h. eines oder mehrere der folgenden SCD-bedingten Ereignisse erlitten haben, trotz geeigneter unterstützender Maßnahmen (z. Schmerztherapie, Penicillin-Prophylaxe):

   1. Wiederkehrende schwere vasookklusive Krise (VOC) (≥ 2 Episoden/Jahr in den letzten 2 Jahren): eine Schmerzepisode, die > 2 Stunden anhält und so stark ist, dass sie in einer medizinischen Einrichtung behandelt werden muss. Beachten Sie, dass Priapismus, der > 2 Stunden anhält und eine Behandlung in einer medizinischen Einrichtung erfordert, ebenfalls als VOC gilt. Um dieses Kriterium zu erfüllen, müssen die Probanden entweder zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit ein Hydroxyurea-Versagen erlebt haben (definiert als > 1 VOC oder ≥ 1 akutes Brustsyndrom (ACS) nach ≥ 3-monatiger Einnahme von Hydroxyurea) oder eine Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea haben (definiert als Unfähigkeit, auf einer angemessenen Dosis von Hydroxyharnstoff gehalten zu werden, aufgrund von Knochenmarksuppression oder schwerer arzneimittelinduzierter Toxizität [z. Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit]).
   2. ACS (≥2 Episoden insgesamt in den letzten 2 Jahren, mit mindestens einer Episode im letzten Jahr), definiert als akutes Ereignis mit pneumonieähnlichen Symptomen, Hypoxämie und dem Vorhandensein eines neuen Lungeninfiltrats. Um dieses Kriterium zu erfüllen, müssen die Probanden entweder ein Hydroxyurea-Versagen erlebt haben oder eine Intoleranz gegenüber Hydroxyurea, wie oben definiert, haben.
   3. Geschichte eines offenen Schlaganfalls, definiert als ein plötzlich einsetzendes neurologisches Defizit, das länger als 24 Stunden anhält und von zerebralen MRT-Veränderungen begleitet wird.
   4. Patienten mit chronischen Transfusionen sind förderfähig, vorausgesetzt, dass vor Beginn des Transfusionsprogramms medizinische Aufzeichnungen vorliegen, die eines der oben genannten Schweregradkriterien dokumentieren.
4. Verfügbarkeit von 1 CB-Einheit ≥ 6/8 HLA-Übereinstimmung (wenn A, B, C und DRB1 auf Allelebene durchgeführt werden) mit mindestens einer CD34+-Zellzahl von 1,5 x 105/kg und einer Gesamtzahl kernhaltiger Zellen (TNC) von 1,5 x 107 /kg (Vorgefrieren)
5. Eine ausreichende Organfunktion haben, um sich einer myeloablativen (Konditionierung mit reduzierter Toxizität) HSCT zu unterziehen.
6. Einen Lansky/Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 80 haben.
7. Ein geeigneter und williger HLA-angepasster Geschwisterspender ist nicht verfügbar.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige HSZT oder Gentherapie.
2. Positiv auf Vorhandensein von HIV-1 oder HIV-2, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). (Beachten Sie, dass Patienten, die gegen Hepatitis B [Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-positiv] geimpft wurden, oder Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core- und/oder Hepatitis-B-e-Antikörper ebenfalls förderfähig sind, vorausgesetzt, die Viruslast ist durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) negativ ). Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-C-Antikörper sind, sind geeignet, solange sie eine negative HCV-Viruslast durch qPCR haben). Positive Serologie für humanes T-lymphotropes Virus-1 (HTLV-1), Syphilis (rapid plasma reagin (RPR)), Toxoplasmose.
3. Klinisch signifikante und aktive bakterielle, virale, Pilz- oder parasitäre Infektion, wie durch PI bestimmt.
4. Eine Anzahl weißer Blutkörperchen <2 × 10e9/L und/oder eine Thrombozytenzahl <50 × 10e9/L.
5. Jede frühere oder aktuelle maligne oder myeloproliferative oder signifikante Gerinnungs- oder Immunschwächestörung.

6. Fortgeschrittene Lebererkrankung, definiert als:

   1. Anhaltender Aspartat-Transaminase-, Alanin-Transaminase- oder direkter Bilirubinwert > 5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN); oder
   2. Zirrhose oder überbrückende Fibrose; oder
   3. Baseline-Prothrombinzeit oder partielle Thromboplastinzeit > 1,5 x ULN; oder
   4. bei chronisch transfundierten Patienten eine Eisenkonzentration in der Leber (LIC) von ≥ 15 mg/g in der T2*-Magnetresonanztomographie [MRT] der Leber.
7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % und bei Patienten mit chronischen Transfusionen ein kardiales T2* < 10 ms laut MRT.
8. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate zu Studienbeginn < 60 ml/min/1,73 m2.
9. Baseline-Sauerstoffsättigung < 85 % ohne zusätzlichen Sauerstoff (außer Zeiten von SCD-Krisen oder Infektionen).
10. Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) < 50 % des Sollwerts (korrigiert für Hämoglobin und/oder Alveolarvolumen).
11. Jede Kontraindikation für eine Vollnarkose.
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
13. Diagnose einer signifikanten psychiatrischen Störung, die als PI angesehen wird und die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie ernsthaft beeinträchtigen könnte.
14. Schwangerschaft oder Stillzeit bei einer Frau nach der Geburt oder Fehlen einer angemessenen Empfängnisverhütung für fruchtbare Patientinnen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab der Aufnahme bis mindestens 6 Monate nach der Infusion des Arzneimittels eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten müssen ab der Aufnahme bis mindestens 6 Monate nach der Infusion des Arzneimittels eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
15. Eine Einschätzung des PI, dass der Proband die im Protokoll beschriebenen Studienverfahren nicht einhalten würde.
16. Alle anormalen Zustände oder Laborergebnisse, die der PI als geeignet erachtet, den Zustand des Patienten oder das Studienergebnis zu verändern.

Hinweis: Sollte ein Patient für ein numerisches Ausschlusskriterium außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, darf der PI die Dosierung während des Screeningzeitraums einmal wiederholen, um die Eignung endgültig zu bestimmen