ISPY-P1.01 : Évaluation de l'innocuité du paclitaxel hebdomadaire avec trastuzumab duocarmazine (SYD985) chez les patients atteints d'un cancer métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé et pour la collecte de blocs FFPE d'archives (14 lames de tumeur non colorées fraîchement coupées seraient acceptables) obtenus avant toute évaluation et procédure spécifiques à l'étude.
• Diagnostic histologique : Diagnostic de malignité solide prouvé par biopsie de l'un des types mentionnés ci-dessous, qui est avancé.
• Les mesures ER, PgR et HER2 doivent être effectuées conformément aux directives institutionnelles, dans un cadre approuvé par la CLIA, le cas échéant. Les valeurs seuils pour la coloration positive/négative doivent être conformes aux directives2-4 actuelles de l'ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) publiées en 2017 pour l'adénocarcinome gastro-œsophagien et en 2018 pour le cancer du sein. Pour les autres types histologiques, l'évaluation HER2 suivra les critères institutionnels locaux. Les patientes atteintes d'un cancer du sein et dont les résultats d'hybridation in situ HER2 sont équivoques selon les directives actuelles de l'ASCO/CAP sont éligibles.

Cohorte A (désescalade):

• HER2 POSITIF : cancer du sein, adénocarcinome gastro-oesophagien, tumeurs colorectales, ovariennes, endométriales et urothéliales
• HER2 LOW : sein (quel que soit le statut FC)
• Cohorte B (élargissement) :
• HER2 POSITIF : sein
• HER2 LOW : sein (quel que soit le statut FC)
• Traitement antérieur : la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement standard/approuvé dans le cadre avancé :
• Histologie : Sein HER2 pos
• Lignes de traitement antérieures autorisées
• Doit avoir reçu au moins un taxane et du trastuzumab pour une maladie avancée/métastatique.
• La récidive pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant compte pour 1 ligne.
• Pas plus de 4 lignes de traitement anti-HER2 pour une maladie avancée/métastatique.
• Trastuzumab au-delà de la progression : chaque schéma de chimiothérapie associé au trastuzumab compte comme une ligne distincte également lorsque ce schéma est interrompu à tout moment et pour toute autre raison que la guérison d'une toxicité liée au médicament ou lorsque la chimiothérapie est recyclée.
• Poitrine HER2low
• FC nég
• (TN)
• Pas plus de 2 lignes de traitement cytotoxique systémique pour la maladie avancée/métastatique ; le conjugué anticorps-médicament est considéré comme un traitement cytotoxique.
• Pas de nombre limite de lignes pour l'immunothérapie antérieure, les inhibiteurs de la voie PI3Kinase/AKT ou les inhibiteurs de PARP. Cependant, pas plus d'un inhibiteur de PARP n'est autorisé.
• Poitrine HER2low
• Poste RH
• (ER/PR pos)
• Pas plus de 2 lignes de traitement cytotoxique systémique pour la maladie avancée/métastatique ; le conjugué anticorps-médicament est considéré comme un traitement cytotoxique.
• Nombre illimité de lignes pour l'hormonothérapie, les inhibiteurs de CDK4/6, les inhibiteurs de la voie PI3Kinase/AKT, les inhibiteurs de PARP ou l'immunothérapie.
• Adénocarcinome gastro-oesophagien
• Doit avoir reçu au moins une thérapie ciblée HER2 antérieure pour une maladie avancée/métastatique.
• Pas plus de 2 lignes de traitement cytotoxique systémique.
• Autre histologie : colorectale, ovarienne, endométriale et urothéliale
• Pas plus de 2 lignes de traitement cytotoxique systémique pour la maladie avancée/métastatique.
• Statut de performance ECOG 0-2 (Annexe E : Échelle ECOG PS).
• Espérance de vie estimée > 12 semaines au début du traitement par médicament expérimental (IMP).
• Maladie mesurable : pour la cohorte B (expansion) uniquement, au moins une lésion cancéreuse mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides (RECIST version 1.1) ;
• Fonction organique adéquate, attestée par les résultats de laboratoire suivants :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques)
• Créatinine sérique dans les limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sérique sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
• Non enceinte : Le test de grossesse sérique ou urinaire doit être négatif dans les 14 jours suivant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse n'a pas besoin d'être poursuivi chez les patientes jugées ménopausées avant l'inscription, ou qui ont subi une ovariectomie bilatérale, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale.
• Contraception : Volonté de subir une contraception adéquate si elle est susceptible de procréer. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée du protocole de traitement et pendant 6 mois après le dernier traitement par SYD985/paclitaxel. Une contraception adéquate est définie comme une forme très efficace (c.-à-d. abstinence, (fe)stérilisation masculine) OU deux formes efficaces (par ex. stérilet non hormonal et préservatif/capuchon occlusif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide).
• Effets du traitement antérieur : résolution de tous les effets toxiques aigus du traitement antérieur, y compris la radiothérapie jusqu'au grade ≤ 1 et la neuropathie jusqu'au grade ≤ 2 (à l'exception des toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité du patient) et rétablissement après des interventions chirurgicales.
• Conformité du patient : patients qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement à l'anthracycline dans les 3 mois précédant le début du traitement IMP.

• Périodes de sevrage : autre traitement anticancéreux comme ci-dessous dans la période suivante.

  • chimiothérapie ou agents expérimentaux, 3 semaines
  • mitomycine C et nitrosourées, 6 semaines
  • radiothérapie, 4 semaines
  • thérapie ciblée et hormonothérapie, 2 semaines
  • AcM et immunothérapie, 4 semaines
• Thérapie concomitante avec d'autres produits expérimentaux.
• Hypersensibilité au trastuzumab : antécédents de réactions liées à la perfusion et/ou d'hypersensibilité au trastuzumab (sous forme d'anticorps ou dans le cadre d'un conjugué anticorps-médicament), au trastuzumab emtansine ou aux excipients du médicament à l'étude ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (infection active, diabète, embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude).
• Maladie cardiovasculaire : Antécédents (dans les 6 mois précédant le début de l'IMP) de maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'angor instable, insuffisance cardiaque congestive (ICC), infarctus du myocarde, hypertension non contrôlée, arythmie cardiaque nécessitant des médicaments ou QT corrigé au départ par la formule de Fridericia (QTcF ) durée ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 470 ms pour les femmes. Antécédents (dans les 6 mois précédant le début de la PMI) de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que l'angor instable, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), l'infarctus du myocarde, l'hypertension non contrôlée ou l'arythmie cardiaque nécessitant des médicaments.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle qu'évaluée par échocardiographie ou acquisition multiple (MUGA) lors de la sélection de l'étude ; ou des antécédents de diminution absolue de la FEVG de ≥ 10 % à < 50 % lors d'un traitement antérieur par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine, ou des antécédents de diminution de la FEVG à < 40 % lors d'un traitement antérieur par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
• Maladie pulmonaire interstitielle (PID) : antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par ex. bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Si des infiltrats pulmonaires sont visibles d'autres tests tels qu'une IRM du sein, des tests supplémentaires seront nécessaires pour établir la cause possible des résultats.
• Maladie oculaire : kératite ou autre maladie cornéenne cliniquement significative, diagnostiquée par un ophtalmologiste. L'examen comprend un examen à la lampe à fente et un temps de rupture du film lacrymal par fluorescence. La pachymétrie est facultativeL'examen comprend un examen à la lampe à fente, un test de sensibilité cornéenne, le temps de rupture du film lacrymal par fluorescence et la pachymétrie.
• Propagation tumorale du système nerveux central : cancer du système nerveux central actif non contrôlé/symptomatique/compression de la moelle épinière. Les lésions précédemment traitées et cliniquement stables, selon le jugement de l'investigateur, sont autorisées.
• Maladie du foie : patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou une autre hépatite connue, un abus d'alcool ou une cirrhose.
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant le début du traitement IMP
• Grossesse ou allaitement
• Autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.