ISPY-P1.01: Avaliando a segurança do paclitaxel semanal com trastuzumabe duocarmazina (SYD985) em pacientes com câncer metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e para coleta de blocos FFPE de arquivo (14 lâminas de tumor não coradas recém-cortadas seriam aceitáveis) obtido antes de quaisquer avaliações e procedimentos específicos do estudo.
• Diagnóstico histológico: Diagnóstico de malignidade sólida comprovado por biópsia de um dos tipos abaixo mencionados, que está avançado.
• As medições de ER, PgR e HER2 devem ser realizadas de acordo com as diretrizes institucionais, em um ambiente aprovado pela CLIA, quando indicado. Os valores de corte para coloração positiva/negativa devem estar de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)2-4 publicadas em 2017 para adenocarcinoma gastroesofágico e em 2018 para câncer de mama. Para outros tipos histológicos, a avaliação de HER2 seguirá os critérios institucionais locais. Pacientes com câncer de mama e resultados duvidosos de hibridização in situ HER2 de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP são elegíveis.

Coorte A (redução):

• HER2 POSITIVO: tumores de mama, adenocarcinoma gastroesofágico, colorretal, ovariano, endometrial e urotelial
• HER2 LOW: mama (independente do estado de FC)
• Coorte B (expansão):
• HER2 POSITIVO: mama
• HER2 LOW: mama (independente do estado de FC)
• Terapia prévia: a doença progrediu após pelo menos uma linha de terapia padrão/aprovada no cenário avançado:
• Histologia: Mama HER2 pos
• Linhas de tratamento prévio permitidas
• Deve ter recebido pelo menos um taxano e trastuzumab para doença avançada/metastática.
• A recorrência durante ou dentro de 6 meses após o término da terapia adjuvante conta como 1 linha.
• Não mais de 4 linhas de terapia anti-HER2 para doença avançada/metastática.
• Trastuzumab além da progressão: cada regime de quimioterapia combinado com trastuzumab conta como uma linha separada também quando esse regime é interrompido por qualquer momento e por qualquer outro motivo que não seja a recuperação de toxicidade relacionada ao medicamento ou quando a quimioterapia é reciclada.
• Mama HER2baixo
• RH negativo
• (TN)
• Não mais de 2 linhas de terapia citotóxica sistêmica para doença avançada/metastática; anticorpo-droga conjugado conta como terapia citotóxica.
• Sem limite de linhas para imunoterapia prévia, inibidores da via PI3Kinase/AKT ou inibidores de PARP. No entanto, não é permitido mais do que um inibidor de PARP.
• Mama HER2baixo
• posição de RH
• (ER/PR pos)
• Não mais de 2 linhas de terapia citotóxica sistêmica para doença avançada/metastática; anticorpo-droga conjugado conta como terapia citotóxica.
• Sem limite de linhas para terapia endócrina, inibidores de CDK4/6, inibidores da via PI3Kinase/AKT, inibidores de PARP ou imunoterapia.
• Adenocarcinoma gastroesofágico
• Deve ter recebido pelo menos uma terapia direcionada HER2 anterior para doença avançada/metastática.
• Não mais do que 2 linhas de terapia citotóxica sistêmica.
• Outras histologias: colorretal, ovariana, endometrial e urotelial
• Não mais do que 2 linhas de terapia citotóxica sistêmica para doença avançada/metastática.
• Status de desempenho ECOG 0-2 (Apêndice E: escala ECOG PS).
• Expectativa de vida estimada > 12 semanas no início do tratamento com medicamento experimental (PIM).
• Doença mensurável: apenas para a Coorte B (expansão), pelo menos uma lesão mensurável de câncer conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta para Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1);
• Função adequada dos órgãos, evidenciada pelos seguintes resultados laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas)
• Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina sérica acima do LSN institucional.
• Não Grávidas: O teste de gravidez sérico ou urinário deve ser negativo dentro de 14 dias após o início do tratamento em mulheres com potencial para engravidar. O teste de gravidez não precisa ser realizado em pacientes que são consideradas pós-menopáusicas antes da inscrição, ou que foram submetidas a ooforectomia bilateral, histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas.
• Contracepção: Vontade de se submeter a métodos contraceptivos adequados se houver potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar contracepção adequada durante o tratamento do protocolo e por 6 meses após o último tratamento com SYD985/paclitaxel. A contracepção adequada é definida como uma forma altamente eficaz (i.e. abstinência, esterilização (feminina)masculina) OU duas formas eficazes (p. DIU não hormonal e preservativo/tampa oclusiva com espuma espermicida/gel/filme/creme/supositório).
• Efeitos da terapia anterior: Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior, incluindo radioterapia de grau ≤1 e neuropatia de grau ≤2 (exceto toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente) e recuperação de procedimentos cirúrgicos.
• Aderência do paciente: pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento com antraciclina dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento com IMP.

• Períodos de eliminação: Outra terapia anticancerígena conforme abaixo no período seguinte.

  • quimioterapia ou agentes experimentais, 3 semanas
  • mitomicina C e nitrosouréias, 6 semanas
  • radioterapia, 4 semanas
  • terapia direcionada e terapia endócrina, 2 semanas
  • MAbs e imunoterapia, 4 semanas
• Terapia concomitante com outros produtos experimentais.
• Hipersensibilidade ao trastuzumabe: história de reações relacionadas à infusão e/ou hipersensibilidade ao trastuzumabe (como anticorpo ou como parte do conjugado anticorpo-droga), trastuzumabe entansina ou excipientes do medicamento em estudo que levaram à descontinuação permanente do tratamento.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo (infecção ativa, diabetes, embolia pulmonar nos últimos 6 meses ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo).
• Doença cardiovascular: História (dentro de 6 meses antes do início do IMP) de doença cardiovascular clinicamente significativa, como angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), infarto do miocárdio, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca que requer medicação ou QT basal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF ) duração ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres. Histórico (nos 6 meses anteriores ao início do IMP) de doença cardiovascular clinicamente significativa, como angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), infarto do miocárdio, hipertensão não controlada ou arritmia cardíaca necessitando de medicação.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme avaliado por ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) na triagem do estudo; ou uma história de redução absoluta na FEVE de ≥ 10% aponta para < 50% durante o tratamento anterior com trastuzumabe ou trastuzumabe entansina, ou uma história de diminuição da FEVE para < 40% durante o tratamento anterior com trastuzumabe ou trastuzumabe entansina.
• Doença pulmonar intersticial (DPI): história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem por tomografia computadorizada do tórax. Se os infiltrados pulmonares forem visíveis em outros exames, como uma ressonância magnética de mama, serão necessários exames adicionais para estabelecer a possível causa dos achados.
• Doença ocular: queratite, ou outra doença clinicamente significativa da córnea, diagnosticada por um oftalmologista. O exame inclui um exame de lâmpada de fenda e tempo de ruptura do filme lacrimal de fluorescência. A paquimetria é opcional O exame inclui um exame de lâmpada de fenda, teste de sensibilidade da córnea, tempo de ruptura do filme lacrimal de fluorescência e paquimetria.
• Disseminação tumoral do SNC: câncer ativo não controlado/sintomático do sistema nervoso central/compressão da medula espinhal. Lesões previamente tratadas e clinicamente estáveis, a critério do Investigador, são permitidas.
• Doença hepática: Pacientes com histórico clinicamente significativo de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra conhecida, abuso atual de álcool ou cirrose.
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento com IMP
• Gravidez ou lactação
• Outra condição que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.