ISPY-P1.01: Valutazione della sicurezza del paclitaxel settimanale con trastuzumab duocarmazina (SYD985) in pazienti con cancro metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato e per la raccolta di blocchi FFPE archiviati (sarebbero accettabili 14 vetrini tumorali non colorati appena tagliati) ottenuti prima di qualsiasi valutazione e procedura specifica dello studio.
• Diagnosi istologica: diagnosi di malignità solida confermata dalla biopsia di uno dei tipi sotto menzionati, cioè avanzata.
• Le misurazioni di ER, PgR e HER2 devono essere eseguite secondo le linee guida istituzionali, in un ambiente approvato CLIA, quando indicato. I valori di cut-off per la colorazione positiva/negativa devono essere conformi alle attuali linee guida ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)2-4 pubblicate nel 2017 per l'adenocarcinoma gastroesofageo e nel 2018 per il carcinoma mammario. Per altri tipi istologici, la valutazione di HER2 seguirà i criteri istituzionali locali. Sono ammissibili pazienti con carcinoma mammario e risultati equivoci dell'ibridazione in situ di HER2 secondo le attuali linee guida ASCO/CAP.

Coorte A (de-escalation):

• HER2 POSITIVO: tumore mammario, adenocarcinoma gastroesofageo, colorettale, ovarico, endometriale e uroteliale
• HER2 BASSO: seno (indipendentemente dallo stato delle risorse umane)
• Coorte B (espansione):
• HER2 POSITIVO: seno
• HER2 BASSO: seno (indipendentemente dallo stato delle risorse umane)
• Terapia precedente: la malattia è progredita dopo almeno una linea di terapia standard/approvata nel setting avanzato:
• Istologia: Mammella HER2 pos
• Linee di trattamento precedenti consentite
• Deve aver ricevuto almeno un taxano e trastuzumab per malattia avanzata/metastatica.
• La recidiva durante o entro 6 mesi dalla fine della terapia adiuvante conta come 1 linea.
• Non più di 4 linee di terapia anti-HER2 per malattia avanzata/metastatica.
• Trastuzumab oltre la progressione: ogni regime chemioterapico combinato con trastuzumab conta come una linea separata anche quando tale regime viene interrotto per qualsiasi momento e per qualsiasi altro motivo diverso dal recupero dalla tossicità correlata al farmaco o quando la chemioterapia viene riciclata.
• Seno HER2low
• risorse umane neg
• (TN)
• Non più di 2 linee di terapia citotossica sistemica per malattia avanzata/metastatica; il coniugato anticorpo-farmaco conta come terapia citotossica.
• Nessun numero limite di linee per precedente immunoterapia, inibitori della via PI3Kinase/AKT o inibitori di PARP. Tuttavia, non è consentito più di un inibitore PARP.
• Seno HER2low
• posizione risorse umane
• (POS ER/PR)
• Non più di 2 linee di terapia citotossica sistemica per malattia avanzata/metastatica; il coniugato anticorpo-farmaco conta come terapia citotossica.
• Nessun numero limite di linee per terapia endocrina, inibitori CDK4/6, inibitori della via PI3Kinase/AKT, inibitori PARP o immunoterapia.
• Adenocarcinoma gastroesofageo
• Deve aver ricevuto almeno una precedente terapia mirata HER2 per malattia avanzata/metastatica.
• Non più di 2 linee di terapia citotossica sistemica.
• Altra istologia: colorettale, ovarica, endometriale e uroteliale
• Non più di 2 linee di terapia citotossica sistemica per malattia avanzata/metastatica.
• Performance status ECOG 0-2 (Appendice E: scala ECOG PS).
• Aspettativa di vita stimata > 12 settimane all'inizio del trattamento con medicinale sperimentale (IMP).
• Malattia misurabile: solo per la Coorte B (espansione), almeno una lesione tumorale misurabile come definita dai Criteri di valutazione della risposta per i tumori solidi (RECIST versione 1.1);
• Adeguata funzionalità degli organi, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
• Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina sierica al di sopra dell'ULN istituzionale.
• Non gravide: il test di gravidanza su siero o urina deve risultare negativo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento nelle donne in età fertile. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle pazienti che sono state giudicate in postmenopausa prima dell'arruolamento o che sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube.
• Contraccezione: disponibilità a sottoporsi a contraccezione adeguata se potenzialmente fertile. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare una contraccezione adeguata per la durata del trattamento del protocollo e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con SYD985/paclitaxel. La contraccezione adeguata è definita come una forma altamente efficace (es. astinenza, (fe)sterilizzazione maschile) OPPURE due forme efficaci (ad es. IUD non ormonale e preservativo/cappuccio occlusivo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida).
• Effetti della terapia precedente: risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente, inclusa la radioterapia al grado ≤1 e la neuropatia al grado ≤2 (eccetto le tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente) e il recupero dalle procedure chirurgiche.
• Conformità del paziente: pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con antraciclina nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento IMP.

• Periodi di wash-out: altra terapia antitumorale come di seguito entro il periodo successivo.

  • chemioterapia o agenti sperimentali, 3 settimane
  • mitomicina C e nitrosouree, 6 settimane
  • radioterapia, 4 settimane
  • terapia mirata e terapia endocrina, 2 settimane
  • MAbs e immunoterapia, 4 settimane
• Terapia concomitante con altri prodotti sperimentali.
• Ipersensibilità al trastuzumab: anamnesi di reazioni correlate all'infusione e/o ipersensibilità al trastuzumab (come anticorpo o come parte del coniugato anticorpo-farmaco), al trastuzumab emtansine o agli eccipienti del farmaco in studio che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa (infezione attiva, diabete, embolia polmonare negli ultimi 6 mesi o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio).
• Malattie cardiovascolari: Storia (entro 6 mesi prima dell'inizio dell'IMP) di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF), infarto del miocardio, ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca che richiede farmaci o QT corretto al basale secondo la formula di Fridericia (QTcF ) di lunghezza ≥ 450 ms per gli uomini e ≥ 470 ms per le donne. Storia (entro 6 mesi prima dell'inizio dell'IMP) di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF), infarto del miocardio, ipertensione incontrollata o aritmia cardiaca che richiedono farmaci.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiografia o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) durante lo screening dello studio; o una storia di diminuzione assoluta della LVEF da ≥ 10% punti a < 50% durante il precedente trattamento con trastuzumab o trastuzumab emtansine, o una storia di diminuzione della LVEF a < 40% durante il precedente trattamento con trastuzumab o trastuzumab emtansine.
• Malattia polmonare interstiziale (ILD): storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. Se gli infiltrati polmonari sono visibili altri test come una risonanza magnetica al seno, saranno necessari ulteriori test per stabilire la possibile causa dei risultati.
• Malattia dell'occhio: cheratite o altra malattia corneale clinicamente significativa, diagnosticata da un oftalmologo. L'esame include un esame con lampada a fessura e il tempo di rottura del film lacrimale a fluorescenza. La pachimetria è facoltativaL'esame include un esame con lampada a fessura, test di sensibilità corneale, tempo di rottura del film lacrimale a fluorescenza e pachimetria.
• Diffusione tumorale del SNC: cancro attivo non controllato/sintomatico del sistema nervoso centrale/compressione del midollo spinale. Sono ammesse lesioni precedentemente trattate e clinicamente stabili, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Malattia epatica: pazienti con anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o altra nota, abuso di alcol in corso o cirrosi.
• Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento IMP
• Gravidanza o allattamento
• Altre condizioni che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.