ISPY-P1.01: Ocena bezpieczeństwa cotygodniowego podawania paklitakselu z trastuzumabem duokarmazyną (SYD985) u pacjentów z rakiem przerzutowym

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda i zebranie archiwalnych bloczków FFPE (świeżo wyciętych 14 niebarwionych szkiełek guza byłoby dopuszczalne) uzyskanych przed wszelkimi ocenami i procedurami specyficznymi dla badania.
• Rozpoznanie histologiczne: Potwierdzony biopsją lity nowotwór złośliwy jednego z niżej wymienionych typów, czyli zaawansowany.
• Pomiary ER, PgR i HER2 należy wykonywać zgodnie z wytycznymi instytucji, w warunkach zatwierdzonych przez CLIA, jeśli jest to wskazane. Wartości graniczne dla dodatniego/ujemnego barwienia powinny być zgodne z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP (Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists)2-4 opublikowanymi w 2017 r. dla gruczolakoraka przełyku i w 2018 r. dla raka piersi. W przypadku innych typów histologicznych ocena HER2 będzie zgodna z lokalnymi kryteriami instytucjonalnymi. Kwalifikują się pacjenci z rakiem piersi i niejednoznacznymi wynikami hybrydyzacji in situ HER2 zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP.

Kohorta A (deeskalacja):

• HER2 DODATNI: ​​rak piersi, gruczolakoraka przełyku, jelita grubego, jajnika, endometrium i nabłonka dróg moczowych
• HER2 LOW: pierś (niezależnie od statusu HR)
• Kohorta B (rozszerzenie):
• HER2 DODATNI: ​​pierś
• HER2 LOW: pierś (niezależnie od statusu HR)
• Wcześniejsza terapia: choroba postępuje po co najmniej jednej linii standardowej/zatwierdzonej terapii w zaawansowanym stadium:
• Histologia: Pierś HER2 poz
• Dozwolone wcześniejsze linie leczenia
• Musi otrzymać co najmniej taksan i trastuzumab z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby.
• Nawrót w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego liczy się jako 1 linia.
• Nie więcej niż 4 linie terapii anty-HER2 w przypadku choroby zaawansowanej/z przerzutami.
• Trastuzumab poza progresją: każdy schemat chemioterapii w połączeniu z trastuzumabem liczy się jako oddzielna linia również wtedy, gdy ten schemat zostanie przerwany z jakiegokolwiek powodu i z innego powodu niż powrót do zdrowia po toksyczności związanej z lekiem lub gdy chemioterapia jest poddawana recyklingowi.
• Pierś HER2niska
• HR neg
• (TN)
• Nie więcej niż 2 linie ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej w przypadku zaawansowanej/przerzutowej choroby; Koniugat przeciwciało-lek liczy się jako terapia cytotoksyczna.
• Nieograniczona liczba linii do wcześniejszej immunoterapii, inhibitorów szlaku PI3Kinase/AKT lub inhibitorów PARP. Jednak nie więcej niż jeden inhibitor PARP jest dozwolony.
• Pierś HER2niska
• poz. HR
• (poz. ER/PR)
• Nie więcej niż 2 linie ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej w przypadku zaawansowanej/przerzutowej choroby; Koniugat przeciwciało-lek liczy się jako terapia cytotoksyczna.
• Nieograniczona liczba linii do terapii hormonalnej, inhibitorów CDK4/6, inhibitorów szlaku PI3Kinase/AKT, inhibitorów PARP czy immunoterapii.
• Gruczolakorak przełyku
• Musi otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na HER2 z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby.
• Nie więcej niż 2 linie ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej.
• Inna histologia: jelita grubego, jajnika, endometrium i nabłonka dróg moczowych
• Nie więcej niż 2 linie ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej w przypadku zaawansowanej/przerzutowej choroby.
• Stan sprawności ECOG 0-2 (Załącznik E: Skala ECOG PS).
• Szacowana oczekiwana długość życia > 12 tygodni na początku leczenia badanym produktem leczniczym (IMP).
• Mierzalna choroba: tylko dla kohorty B (ekspansja), co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa, jak zdefiniowano w Kryteriach oceny odpowiedzi dla guzów litych (RECIST wersja 1.1);
• Odpowiednia czynność narządów, potwierdzona następującymi wynikami badań laboratoryjnych:
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3,0 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej ULN w placówce.
• Kobiety niebędące w ciąży: U kobiet w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu musi być ujemny w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia. Testy ciążowe nie muszą być przeprowadzane u pacjentek, u których przed włączeniem do badania uznano, że są po menopauzie lub które przeszły obustronne wycięcie jajników, całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów.
• Antykoncepcja: Chęć poddania się odpowiedniej antykoncepcji, jeśli kobieta może zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały okres leczenia protokołem i przez 6 miesięcy po ostatnim leczeniu SYD985/paklitakselem. Odpowiednią antykoncepcję definiuje się jako jedną wysoce skuteczną formę (tj. abstynencja, (żeńska)męska sterylizacja) LUB dwie skuteczne formy (np. niehormonalna wkładka domaciczna i prezerwatywa/czepek okluzyjny z pianką plemnikobójczą/żelem/folią/kremem/czopkiem).
• Efekty wcześniejszej terapii: Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii, w tym radioterapii do stopnia ≤1 i neuropatii do stopnia ≤2 (z wyjątkiem toksyczności nieuważanej za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta) oraz powrót do zdrowia po zabiegach chirurgicznych.
• Zgodność pacjenta: pacjenci, którzy chcą i są w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie antracyklinami w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia IMP.

• Okresy wypłukiwania: Inna terapia przeciwnowotworowa jak poniżej w następnym okresie.

  • chemioterapia lub środki badawcze, 3 tygodnie
  • mitomycyna C i nitrozomoczniki, 6 tygodni
  • radioterapia, 4 tygodnie
  • terapia celowana i hormonoterapia, 2 tygodnie
  • MAbs i immunoterapia, 4 tygodnie
• Jednoczesna terapia z innymi Badanymi Produktami.
• Nadwrażliwość na trastuzumab: reakcje związane z infuzją i (lub) nadwrażliwość na trastuzumab (jako przeciwciało lub jako część koniugatu przeciwciało-lek) w wywiadzie, trastuzumab emtanzyna lub substancje pomocnicze badanego leku, które doprowadziły do ​​trwałego przerwania leczenia.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym (aktywna infekcja, cukrzyca, zatorowość płucna w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania).
• Choroby sercowo-naczyniowe: Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem IMP) klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, takich jak niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (CHF), zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub wyjściowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF ) długości ≥ 450 ms dla mężczyzn i ≥ 470 ms dla kobiet. Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem IMP) klinicznie istotnych chorób układu krążenia, takich jak niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (CHF), zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia rytmu serca wymagające leków.
• frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiografii lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) podczas badania przesiewowego; lub bezwzględne zmniejszenie LVEF w wywiadzie o ≥ 10% wskazuje na < 50% podczas wcześniejszego leczenia trastuzumabem lub trastuzumabem emtanzyną lub zmniejszenie LVEF do < 40% w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia trastuzumabem lub trastuzumabem emtanzyną.
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD): idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub objawy aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Jeśli nacieki w płucach są widoczne, inne testy, takie jak MRI piersi, będą wymagane dodatkowe badania w celu ustalenia możliwej przyczyny wyników.
• Choroba oczu: Zapalenie rogówki lub inna klinicznie istotna choroba rogówki, zdiagnozowana przez okulistę. Badanie obejmuje badanie w lampie szczelinowej i czas przerwania fluorescencyjnego filmu łzowego. Pachymetria jest opcjonalna. Badanie obejmuje badanie w lampie szczelinowej, badanie wrażliwości rogówki, badanie czasu rozpadu fluorescencyjnego filmu łzowego oraz pachymetrię.
• Rozprzestrzenianie się guza OUN: Aktywny niekontrolowany/objawowy rak ośrodkowego układu nerwowego/ucisk rdzenia kręgowego. Wcześniej leczone i stabilne klinicznie zmiany, zgodnie z oceną Badacza, są dozwolone.
• Choroby wątroby: pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby w wywiadzie, w tym wirusowym lub innym znanym zapaleniem wątroby, obecnie nadużywającym alkoholu lub marskością wątroby.
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia IMP
• Ciąża lub laktacja
• Inny stan, który zdaniem badacza zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.